FDA批准RLD 新药上市，各国药典无收载，无进口注册标准。没有质量标准参考，怎么办。

思路：（1）根据原料药合成工艺，参考EMEA审评报告和FDA Rew等，确定各检测指标；（2）参考ICH Q3系列、RLD数据等建立限度；（3）分析方法开发。

建立质量标准各项检测指标

一、EMEA审评报告

Itappears as a white, amorphous, hygroscopic powder. It is very soluble in waterand over the pH range 1-7. It is also very soluble in methanol and sparinglysoluble in ethanol. Two pKa values have been found and calculated to be 2.0 and7.3. Its logPoct/wat calculated by software is 1.31.

原料药物理性质：白色粉末，易潮解。易溶于水，易溶于甲醇和乙醇。

The active substance specification includesappropriate tests and limits for: appearance (visual inspection), appearance ofsolution (Ph. Eur.), pH (Ph. Eur.), identity (IR, HPLC), enantiomer (HPLC),assay (HPLC), related substances (HPLC), genotoxic impurities (HPLC/MS, HPLC),sulfate anion (ion chromatography), residual solvents (GC), water content (Ph.Eur.), sulphated ash (Ph. Eur.), bacterial endotoxins (Ph. Eur.) andmicrobiological quality (Ph. Eur.)

原料药质量标准：性状、溶液的澄清度与颜色、pH、鉴别（IR、HPLC）、对映体、含量、有关物质、遗传毒性杂质（GTI-1，GTI-2）、硫酸根阴离子、残留溶剂、水分、硫酸灰分、细菌内毒素、微生物限度。

二、FDA Rew

Rew提供了COA，见下图（部分截图），FDA版的检测指标与EMEA一致。其中FDA Rew提供了其它信息：pH值和溶液的澄清度与颜色项下试品溶液浓度；有关物质有2个代号的杂质（代号可检索结构）；2个遗传毒性杂质，一个有代号，另一个是提供了英文名称（可检索）。

三、合成工艺

化试包括甲醇、乙醇、硫酸等。甲醇/乙醇与硫酸可产生硫酸二甲酯/硫酸二乙酯（遗传毒性杂质）。基于对API的理解增加氟检查；参考法规增加重金属。

四、质量标准小结

性状、溶解度、熔点、鉴别、pH、溶液的澄清度与颜色、氟检查、有关物质、对映体异构体、遗传毒性杂质（GTI-1，GTI-2）、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸根离子、残留溶剂、水分、炽灼残渣、重金属、细菌内毒素、微生物限度、含量。

五、各项检测指标的制订

1、性状：白色粉末，易潮解。参考EMEA报告

2、溶解度：易溶于水，易溶于甲醇和乙醇。参考EMEA报告

3、熔点：根据数据制订。

4、鉴别：IR、HPLC。参考EMEA报告

5、pH：4-7。根据数据制定，在文献1-7的范围内。

6、溶液的澄清度与颜色：澄清无色。原料药供注射用，RLD复溶为澄清无色。

7、氟检查：20%。根据分子式计算，API为阳离子-硫酸根为1:1(也存在1:2），用于判断盐型。

8、有关物质：未知杂质小于0.08%(ICH Q3A)，已知杂质、总杂的限度使用RLD稳定性数据外推（JMP软件或阿伦尼乌斯公式）。

9、对映体异构体：小于0.5%。参考CDE《关于手性药物药学研究的几点看法》。

10、非对映异构体：小于0.5%。同9。

11、遗传毒性杂质(GTI-1):30ppm。EMEA报告为37ug/d，GTI-1在血液中半衰期小于2min，风险可忽略不计。

12、遗传毒性杂质(GTI-2)：3.7ppm。TD50为4.2，为CPDB数据，按M7公式计算。

13、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯：1.3ppm。按1.5ug/d计算。

14、残留溶剂：参考ICH Q3C。

15、硫酸根离子：不得过15%。参考RLD数据，工艺采用硫酸转盐，存在结合硫酸和游离硫酸。

16、水分：0.5%。根据数据制订，其中API对水分不稳定。

17、炽灼残渣：小于1.0%。残渣为钠离子，离子交换步骤引入氢氧化钠，根据数据制定。

18、重金属：小于10ppm。ICP-MS结果表明无重金属，重金属以铅计，本品每日摄入量<0.5g，治疗时间>30天，根据EMA指南制定。

19、细菌内毒素：0.26EU/mg。内毒素=K/M。K=5；M中体重按60kg计，注射不足1小时按1小时计(相当取最大值)，单次最大剂量参考用法用量。

20、微生物限度：略。供注射剂用。

21、含量：按无水物无溶剂计算，不得少98.0%。为了获得准确含量，按干品计。

建立理化分析方法

1、性状、溶解度、熔点、鉴别、氟检查、水分、炽灼残渣、重金属、细菌内毒素、微生物限度：按药典通则方法。

2、pH值

a.溶剂为水

EMA指南:溶剂首选水。本品易溶于水，溶剂选择水，与COA信息一致。

b. 浓度为10mg/ml

EMA指南关于pH值的供试品浓度：一般的供试品溶液浓度为20~50g/L，但也可能较低浓度（比如10g/l）或较高浓度（100g/l或更高浓度的其他特殊情况）的供试品溶液。本品为前药，在水中的浓度超过20mg/ml可析出活性成分，考虑析出的影响，选择10mg/ml，该浓度与COA信息一致。

3、溶液的澄清度与颜色

 a.溶剂为0.1%HCI水溶液

EMA指南：溶剂首选水。本品在水中降解产生 活性成分，活性成分微溶于水但溶于盐酸，0.1%盐酸的浓度可满足活性成分的溶解要求。溶剂选择0.1%HCI水溶液，与COA信息一致。

 b.浓度为40mg/ml

EMA指南：供试品溶液通常在10mg/ml-50mg/ml之间。为了桥接原料药与成品（注射剂），由RLD说明书可知，每支约含API 400mg(过量灌装6%）,稀释体积按5的整数倍选择10ml，供试品浓度为40mg/ml，在EMA指南的范围内。

4、小结

关于“pH值“和“溶液的澄清度与颜色”的供试品浓度，通常选择最大的浓度。