引言：本检查要点指南旨在帮助无菌医疗器械监管人员、无菌医疗器械注册企业增强对无菌包装的封口过程的认知和把握，指导医疗器械监管人员对无菌包装封口过程控制水平的监督检查工作。同时，为无菌医疗器械注册企业在无菌包装封口环节的管理要求提供参考，规范无菌包装封口过程确认工作，保障无菌医疗器械产品的质量。

一、适用范围

　　本指南仅限于无菌包装封口确认的部分，并未包含无菌包装材料微生物屏障、灭菌过程、标签适应性、存储和运输适应性等相关的其他验证内容。

　　本指南可作为北京市药品监督管理局组织、实施的《医疗器械生产企业许可证》核发、变更、换证等现场检查、医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则、医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细则检查、医疗器械生产监督检查等各项涉及无菌包装封口环节检查的参考资料。

二、无菌包装封口过程确认

　　无菌包装封口过程确认的目的是通过一系列试验和文件记录，证实可以持续提供可被接受的无菌包装封口过程。

　　进行无菌包装封口过程确认，首先应组建一个过程确认小组以确保过程确认工作的进行。确认小组的成员一般来自研发、生产、质量控制、采购等部门的工作人员。确认小组应制定过程确认方案并按照方案完成过程确认工作。

　　无菌包装封口过程确认的过程一般应包括安装确认，运行确认和性能确认。

　　(一)安装确认(IQ)

　　安装确认用来证明设备已被正确安装和计量，保证设备可以保持关键过程受控。一般情况下，安装确认应包含以下因素：

　　1.安装条件，如工作电源等;设备在标称的设计参数下可正常运行，如加热温度、冷却温度、封口速度、压力、预热时间等;

　　2.无菌包装封口过程所在洁净室级别应符合相关法规要求，且不会对其他工序及洁净室环境造成污染;

　　3.封口设备可按照设定参数运行，如加热温度、冷却温度、封口速度、压力、预热时间等;

　　4.若封口设备含有软件，还应对软件进行确认;

　　5.封口设备及无菌包装材料的随机文件，例如图纸，说明书等;

　　6.制定无菌包装封口设备的维护程序、相关监测设备(如温度、压力、时间等)的计量、校准程序，确保过程参数指示仪受控;

　　7.制定具体的包装封口设备操作规程;

　　8.操作人员的上岗培训，一般应包括洁净室相关管理制度、封口操作等方面的内容。

　　(二)运行确认(OQ)

　　运行确认(OQ)是获取安装后的设备按程序使用时是在预期确定的限度内的证据，并形成文件的过程。对过程运行参数在上、下极限参数范围条件下进行所有预期生产条件的挑战性试验，建立操作参数、最不利运行状态，证明在极限生产条件下仍然能够确保稳定的生产满足规定要求的无菌包装。

　　1.一般应根据具体的无菌包装材料和封口设备，识别关键过程参数并确定各过程参数的特性曲线，如加热温度、冷却温度、压力、封口速度、预热时间等;建议利用高一级精度的设备对以上参数的特性曲线进行确认;

　　2.对于供应商提供极限参数或根据经验推知极限参数的，应在过程的极限参数及中心值(如：温度上下限及中心值)三个条件下进行包装的试生产;

　　对于未知极限参数的，应通过不同的过程参数组合试验(可以使用正交法确定过程参数组合)，直到找到适宜过程参数、可接受的上限过程条件与下限过程条件。在过程的极限参数及中心值(如：温度上下限及中心值)三个条件下进行包装的试生产;

　　每组过程参数一般应至少试验10个;

　　3.可以使用不包含器械的无菌包装;

　　4.应至少考虑无菌包装灭菌前后完好性和密封两方面的性能;

　　5.对于关键过程参数监控的仪器、传感器、显示器等，应制定校准并有周期性校准计划。

　　(三)性能确认(PQ)

　　性能确认(PQ)获取安装后并按运行程序运行过的设备持续按预先确定的参数运行，从而生产出符合其技术规范的产品。性能确认应证实该过程在规定的操作条件下能持续生产可接受的无菌包装。

　　1.应使用带有实际产品或模拟替代物的医疗器械包装;

　　2.应至少考虑完好性、密封性等方面的要求(见附件1，对于本身具有透气性的材料(如特卫强),不要求胀破/蠕变压力试验)，且应在灭菌前和灭菌后分别测试;

　　3.性能确认建议包含实际生产过程中可能遇到的各种情况，例如：设备的设置;模具的更换;设备的启动和重启;电源中断或变动。

　　(四) 回顾性验证

　　对于已使用的无菌包装封口过程，过程确认也可以利用产品试验数据、生产过程记录、产品检验记录等历史数据。这些数据应完整，且一般应：

　　1.建议对至少20个连续批号的数据，进行有效性的评价;

　　2.检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示并可用于统计分析;

　　3.批记录应符合规定的要求，记录中有明确的过程条件;

　　4.有关的过程变量必须在上下限条件范围，并处于控制状态。如包装材料、生产过程的洁净级别、微生物控制等;

　　5.中间控制检查的结果;中间控制是否是过程检验;

　　6.生产过程中发生的各种偏差情况的说明;

　　7.每批成品检验的结果。

　　如果这些数据只是记录合格或不合格或者未记录必要的过程数据，那么这些数据不宜作为过程确认的依据。

　　(五)重新确认

　　重新确认是指一项生产过程、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后，为证实其验证状态没有发生漂移而进行的确认。一般以下情况下应重新确认：

　　1.生产一定周期后;

　　2.医疗器械产品、灭菌方式、无菌包装材料、封口过程、封口设备发生改变。

　　适当时，可以进行回顾性验证。

　　根据重新确认的情况不同，重新确认可以不要求重复原始确认的所有内容。如对于一台新购买的设备，应重新作安装确认，运行确认和性能确认均可以借鉴已有的数据;对于无菌包装材料发生变更的，可以不再作安装确认，但应重新进行运行确认和性能确认;对于一定周期后进行重新确认的，可以不再作安装确认和运行确认，但应重新进行性能确认，性能确认达不到要求时应重新做运行确认和性能确认。

三、应形成的文件

　　(一)经批准的验证方案，其中应至少明确过程确认工作组及其人员分工、验证方案、验证实施计划、可接受标准等;

　　(二)验证过程中应保留的记录(含环境检测的记录);

　　(三)验证过程中要求获取或保留的制度、说明书等;

　　(四) 经批准的验证报告，其中应至少明确最终确定的过程参数、重新确认周期。