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嘉峪检测网 2021-12-08 16:29
摘要:近年来,干眼症患病率呈上升趋势,基于泪膜不稳定的炎性干眼症发病机制,以泪膜为导向的干眼症治疗策略不断普及,一般经干眼症症状结合泪膜不稳定(TFBUT缩短)诊断后即可确定干眼症。目前,干眼症药物以人工泪液为主,还有促粘液蛋白分泌药、抗炎症、抗氧化等药物靶向治疗,新药的研发在此基础上不断加强化学抗炎药功效,开拓安全性和耐受性均更高的靶向抗炎生物药。因此,本文就干眼症背景、发病机制、诊断方式及治疗赛道四个方面进行阐述分析。
一、干眼症背景
在过去的几十年里,干眼病 (DED) 患者的数量急剧增加。亚洲DED 的发病率高于欧洲和北美,一定程度表明文化或种族因素与 DED 病因有关。干眼是一种多因素疾病,其特征是泪膜持续不稳定和/或缺陷,导致不适和/或视力障碍,伴有不同程度的眼表上皮病变、炎症和神经感觉异常。[1]
在亚洲干眼共识中以泪膜为导向的干眼新分类方法将干眼分为3种类型,即水液缺乏型、湿润度下降型(黏蛋白异常型)和蒸发过强型。其中,水液缺乏型是干眼的经典类型,可导致泪膜不稳定;分泌型粘蛋白和跨膜粘蛋白的缺乏均与泪膜不稳定密切相关;睑板腺功能障碍(MGD)是蒸发过强型干眼的常见病因,对泪膜稳定性会造成较大影响。
二、干眼症发病机制
干眼症虽然是一种多因素诱发疾病,但由脂质层功能以及泪液的数量、质量变化引起的泪膜不稳定是干眼症的主要原因。泪膜不稳定会造成以上表现会影响连接眼泪和上皮细胞的跨膜蛋白和分泌粘蛋白达的功能,可能直接导致眼睛干涩;同时,解刨结果表明,泪膜不稳定导致上皮屏障功能受损,诱发炎症产生。而初始炎症反应是先天免疫过程的结果,涉及上皮对外部刺激的反应,由Toll 样受体的激活和相关的级联事件。长时间暴露于引起炎症的刺激可能会导致免疫适应性反应,导致慢性疾病的发生。以上发病机制可能会进一步导致眼睑边缘变化和眼部神经功能。
三、干眼症诊断方式
图片来源:亚洲干眼协会干眼共识解读
既往干眼定义认为,眼表疾病指数(OSDI)、干眼相关QOL分数、角膜或结膜荧光素染色等指标对于干眼的诊断非常重要,然而,在亚洲干眼新定义中,眼表损伤不再作为干眼确诊的必要条件,即出现干眼症状结合泪膜不稳定(TFBUT缩短)即可确诊为干眼。
四、干眼症治疗赛道
眼干症的治疗应以恢复眼表系统平衡为目标,泪膜导向治疗(TFOT)是在泪膜定向诊断(TFOD)的基础上,通过替换泪膜层中缺乏的成分来治疗干眼症。干眼病用药主要包括人工泪液、促粘液蛋白分泌药、抗炎药和抗氧化药。
图片来源:广州广证恒生证券研究所有限公司
4.1、上市药物治疗
4.1.1人工泪液
国内16款干眼症药品中,11款药品属于人工泪液。人工泪液产品可以缓解轻度干眼症。我国人工泪液代表性药物主要包括玻璃酸钠、羟丙甲纤维素、羟糖甘、羧甲基纤维素、卡波姆和维生素 A 棕榈酸酯,其中玻璃酸钠市占率最高,其可以模拟生物泪液的粘滞性和伸缩性,具有很好的生物耐受,可以明显延长泪膜破裂时间,属于泪膜导向性治疗(TFOT)药物。
4.1.2靶向药物
促粘膜促黏液蛋白分泌药主要是通过促进黏蛋白和泪液的分泌而改善干眼症状,从而使泪膜恢复至正常状态。抗炎药主要是为了抑制干眼病中炎症介质的作用以减轻干眼症的症状,常用抗炎药有艾尔建的环孢素 A 眼用乳剂Restasis 和诺华的 Lifitegrast 滴眼液Xiidra。Restasis 主要是通过抑制泪腺腺泡细胞核结膜杯状细胞的凋亡,促进淋巴细胞的凋亡,抑制眼表炎症,常会伴随眼周皮炎、过敏症等不良反应症状。Xiidra 则可与白细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)结合,阻断 LFA-1 与其同源配体胞间粘附分子-1(ICAM-1)的相互作用,防止炎症发生,会在少数患者中产生眼部刺激、味觉改变和视力下降等不良症状。抗氧化药可以有效抑制眼部氧化应激反应,进而缓解泪液高渗透压。
4.2、新型药物开发
新药开发致力研究比环孢素等化学抗炎药起效更快、安全性更好的靶向抗炎生物药。
图片来源:新药前沿
4.2.1在研药物
Visomitin公司的SkQ1药物可靶向线粒体,清除ROS,通过靶向阻断眼部氧化应激,减轻炎症反应。亿胜生物科技(01061.HK)公布SkQ1滴眼液第二阶段三期临床试验(VISTA-2)取得正面结果,且在临床试验研究在关键预定的次要终点指标(中央角膜荧光素染色(CCFS))的统计数据重复明显的正面结果。
Aurinia Pharmaceuticals公司的Voclosporin(VOS)眼用溶液是一种钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI),可以通过与钙调神经磷酸酶结合,阻断IL-2表达和T细胞介导的免疫反应。Aurinia 宣布与0.05% Restasis 相比4倍剂量的0.2%VOS更有效,因为其化学性质允许在给药溶液中具有更高浓度的活性成分,可以低频用药,具有巨大市场潜力。
图片来源:AuriniaPharmaceuticals: Research, Cash Flow Projections, And 2020 Price Targets
Aldeyra Therapeutics公司的干眼病治疗药物 Reproxalap属于新型的小分子免疫调节共价RASP 抑制剂,可通过降低促炎的醛类分子水平缓解干眼症症状。在随机双盲、含赋形剂对照的3期临床试验INVIGORATE中,Reproxalap可以有效缓解炎性眼病干眼症、过敏性耳结膜炎患者的眼痒、眼红和流泪症状。
Pharmamar公司的Tivanisiran是一种RNAi的药物,它选择性地抑制瞬时介导眼痛传递的离子通道 (TRPV1) 的表达,不含防腐剂,该基因疗法作为一种新方法可治疗神经性疼痛干眼症。该药物结膜耐受性较好,在2期和3期临床试验结果显示,1.125%Tivanisiran能够明显减轻眼部不适及疼痛,同时改善干眼患者的结膜充血状态,安全性也较好。
Regenerx公司的RGN-295是胸腺素β4的激动剂,而胸腺素β4能促进创面愈合,还具有抗炎作用,还能促进表皮细胞再生并降低角膜的炎症水平。在临床3期实验中,治疗一周眼部不适症状改善,眼表疾病指数OSDI显著降低;治疗两周后,角膜荧光素染色评分显著降低,药物安全性和耐受性较好。
Daewoong公司的HL036是一种TNF-α免疫抑制剂,可以有效降低自身免疫炎性干眼病细胞因子分泌。在临床2期实验中展现良好安全性和耐受性;在3期实验中,0.25%HL036相对于安慰剂组有明显疗效,同时可显著降低中央角膜染色评分 (CCSS) 和总角膜染色评分(TCSS) ,缓解干眼症炎症症状。
4.2.2上市新药
恒瑞医药的SHR8058滴眼液由100%全氟己基辛烷组成,与泪膜亲脂部分相互作用,保持泪膜稳定,还可以溶解睑板腺中粘性分泌物,缓解蒸发性干眼病症状。
OysterPoint Pharma公司的Tyrvaya伐尼克兰鼻喷雾剂通过与乙酸胆碱能受体结合,激活三叉神经副交感神经通路,促使患者基础泪膜生成。试验结果表明,接受治疗第4周时,麻醉Schirmer评分显示Tyrvaya组患者的泪膜产生显著改善。对安全性和耐药性进行分析,82%的患者有打喷嚏的不良反应,5-16%的患者有咳嗽、咽喉刺激等不良反应。
五、总结
基于泪膜导向治疗(TFOT)策略,干眼治疗的核心策略并不是控制眼表炎症反应,而是重建健康稳定的泪膜结构和功能。但人工泪液疗法只针对轻度干眼症患者,随着泪膜稳态的破坏,诱导炎症联级反应,常需抗炎症药物控制眼表炎症反应。由此,针对不同靶点,以抗炎机制为基础的生物药研发具有广阔市场前景。目前大部分靶向药物处于临床三期实验阶段,未来干眼症市场将呈现群雄并起的态势。
参考来源: [1] Tsubota, K., Pflugfelder, S. C., Liu, Z., Baudouin, C., Kim, H. M., Messmer, E. M., Kruse, F., Liang, L., Carreno-Galeano, J. T., Rolando, M., Yokoi, N., Kinoshita, S., & Dana, R. (2020). Defining dry eye from a clinical perspective. In International Journal of Molecular Sciences (Vol. 21, Issue 23). https://doi.org/10.3390/ijms21239271
来源:药时空