本文主要介绍了微创神通医疗科技（上海）有限公司研发的创新医疗器械“椎动脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统”的临床前研发实验。

一、椎动脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统的产品结构及组成

椎动脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统为球囊扩张式药物支架系统，由预装的药物支架和输送系统组成。支架采用 L605 钴基合金作为金属支架平台，经激光切割而成，外表面刻有凹槽。 药物涂层由雷帕霉素(Rapamycin)和可降解的外消旋聚乳酸 (PDLLA)组成，储存在凹槽内。输送系统为快速交换式的球囊扩张导管。环氧乙烷灭菌，产品一次性使用。货架有效期 2 年。

二、椎动脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统的产品适用范围

本产品适用于症状性椎动脉颅外段狭窄的治疗。

三、椎动脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统的工作原理

本产品适用于症状性椎动脉颅外段狭窄的治疗。

四、椎动脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统的技术要求研究项目

 支架

1 外观

2 支架尺寸、凹槽尺寸

3 可视性

4 抗挤压性能

5 轴向回缩率和径向回缩率

6 腐蚀敏感性

7 金属支架材料化学成分、显微组织

8 支架空白表面积

9 疲劳性能

药物涂层

10 药物鉴别和含量（药物鉴别、药物有效 性、支架载药量）

11 药物释放率

12 涂层药物均匀性

13 药物涂层支架上聚乳酸的分子量

14 涂层牢固度（微粒）

15 溶剂残留量

16 聚乳酸体外加速降解

输送系统

17 外观

18 尺寸

19 尖端构型

20 耐腐蚀性

21 断裂力

22 无泄漏和损坏

23 连接件（座）

24 导丝腔滑爽性

25 球囊标记的射线可探测性

26 水合性

27 导丝口抗弯折性能

28 还原物质

29 重金属

30 酸碱度

31 蒸发残渣

32 紫外吸收度

支架系统

33 外观

34 尺寸

35 推送性能

36 弯曲-扭结

37 轮廓效应/喇叭口

38 支架抗脱载能力

39 球囊充压/卸压时间

40 球囊额定爆破压

41 球囊额定疲劳

42 “狗骨头”效应

43 模拟使用/贴壁性

44 支架直径与球囊充盈压力的关系

45 支架长度与直径的关系

46 止血性

47 环氧乙烷残留量

48 无菌

49 细菌内毒素

五、椎动脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统的产品性能评价

产品性能评价包括完成了对申报产品的应力应变分析、支架疲劳耐久性、涂层耐久性和涂层牢固度、模拟使用过程微粒、 MRI兼容性等性能研究以及聚乳酸体内降解研究、药物释放体内外相关性研究，同时通过等同产品的药物与载体聚合物配方选择研究、药物与聚合物相互作用研究资料以证明药物与载体选择以及配方的合理性。微创神通通过供应商提供的文件完成了对聚乳酸分子量分布、聚乳酸鉴别、聚乳酸比旋光度、聚乳酸单体残留量、聚乳酸重金属残留、聚乳酸甲苯残留量、聚乳酸催化剂残留的评价，结果表明产品符合设计输入要求。

六、椎动脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统的生物相容性研究

该产品包含药物支架和输送系统两部分，药物支架为植入器械，与循环血液长期接触。输送系统为外部接入器械，与循 环血液短期接触。微创神通依据 GB/T 16886 系列标准对植入器械 及外部接入器械分开进行了生物相容性评价，产品生物相容性风险可接受，具体评价项目如下。

支架系统：药物支架和输送系统，共同项目如下：

热原

细胞毒性

迟发型超敏反应

皮内刺激

急性全身毒性

溶血 

体内血栓形成

部分凝血激活酶时间

药物支架检测项目还包括：植入试验、遗传毒性、亚慢性毒性

七、椎动脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统的灭菌研究

该产品无菌状态提供，采用环氧乙烷灭菌。微创神通提供了灭菌过程确认报告，证明无菌保证水平可达 10-6。环氧乙烷残留量不大于 10µg/g，2-氯乙醇残留水平不超过 9mg/件。

八、椎动脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统的产品有效期和包装研究

该产品货架有效期两年。微创神通提供了有效期的研究报告，验证实验为加速和实时老化，包括产品稳定性、包装完整性和模拟运输验证。（该产品货架有效期两年。微创神通提供了等同器械 2 年有效期的实时老化研究报告，包括支架和输送系统稳定性、药物涂层稳定性、包装完整性、模拟运输验证，并对申报产品与等同器械进行分析，认为等同器械的老化报告可证明申报产品的货架有效期。）

九、椎动脉雷帕霉素靶向洗脱支架系统的动物研究

微创神通为考察支架体内植入后的安全性，共进行了四项动物实验。

1.第一项为评估聚乳酸降解周期的动物实验，用猪和犬为动物模型，通过凝胶渗透色谱法（GPC）分析植入后聚乳酸的降解性能，确定动物实验长期研究的持续时间。

2.第二项为在犬动物模型中评估支架植入后安全性的对照研究，对照品使用本产品的裸金属支架平台。通过靶血管与远 端组织病理学评价、血管造影评价等手段分析植入后支架的安全性。

3.第三项为在犬动物模型中药代动力学及药物释放动力学研究。

4.第四项为在犬动物模型中评估支架植入后神经毒性的研究。通过脑组织病理学评价（采用 HE 染色评价组织变性、胶质 增生、炎症、出血、梗死；采用 Fluor-Jade 检测神经退行性病 变；采用 GFAP检测星形胶质细胞增生；采用 IBA-1 检测小胶质细胞活化；采用 Luxol fast blue 检测髓鞘病变）、神经行为学观察等手段分析植入后支架的神经毒性。