近日，美药典USP发布了“关于“报告限”的去留”的讨论，原因是美国FDA对多个发布在USP药典论坛中提议修订的药物各论提出意见，建议删除这些各论中的“报告限”要求。

美国FDA认为药典各论无法对所有生产企业的每一个杂质或降解产物进行鉴定和罗列，那么各论中设定“报告限”可能会导致产品中某些高毒性杂质不被鉴定或报告。另外，美国FDA认为每个药物有其各自的特性，“报告限”应当因产品而异，企业应当在药物申请时做出说明，美国FDA也会参考ICH的报告限作为指导原则，对不同产品进行不同的考量。

同时，对于API中杂质的报告限，美国FDA认为，同一个药物成分可能用于不同的制剂产品中，因为这些制剂的每日最大摄入剂量存在差异，所以不适合设定一个特定的报告限值。

FDA指出，USP标准与FDA审查程序之间的不一致可能会阻碍申请批准，给利益相关方造成混乱，并可能导致尽管符合USP标准，但仍会采取执法行动，从而对公共健康造成不利影响。FDA目前对质量期望的想法与ICH指南(即Q3A/B和M7)一致。此外，ICH的报告限是基于产品的临床使用，而不是分析方法的能力。

USP在接到美国FDA的意见后，发布了4个主要行动策略：

对美国FDA指出的USP药典论坛(PF)中的相关各论，USP专家委员会将投票决定是否删除其中的“报告限”要求

USP考虑不再将活性药用成分和药物制剂的“报告限”放在未来的PF提议各论中

USP会继续在各论中保留“灵敏度溶液”和“信噪比”要求，以确保仪器的灵敏度可以充分保证获得任何一个计入“总杂质”的杂质

针对药典中已生效各论，USP会在各论提议修订时删除“报告限”

陆老师，您好，听说USP计划删除各论中杂质的“报告限”？

是的，美国药典委员会(USP)正在与美国FDA和业界利益相关方讨论是否删除各论中特定的“报告限”限度要求。

关于“报告限”，您可以做一个简单介绍吗？

好的。“报告限”出现在USP各论始于2000年，当时USP正在进行一轮大规模的标准建立和修订工作，基于来自业界的反馈，USP各论标准中逐步增加了“杂质报告限”要求，与ICH和《欧洲药典》(EP)保持一致。USP与EP进行了众多药典协调和合作，两个药典机构也共同决定选择ICH术语的“reporting threshold”来命名药典标准中的“报告限”。自此，在部分各论中提出了“报告限”要求。

同时，USP通则<476>(Control of Organic Impurities in Drug Substances and Drug Products)中引用了ICH的“报告限”作为默认要求，通则<1086> (Impurities in Drug Substances and Drug Products)对“报告限”做出了相关定义。

“报告限”作为一项重要的杂质控制参数，它涉及到杂质的报告和总杂质的计算等，为什么要被删除呢？

这个问题要追溯到2016年，美国FDA对80多个发布在USP药典论坛中提议修订的药物各论提出意见，建议删除这些各论中的“报告限”要求。2019年，USP又陆续收到美国FDA对大约20个修订中的药物成分各论的意见，同样是建议移除“报告限”。

那么美国FDA的删除意见是出于什么考量呢？

对于药物产品，美国FDA认为药典各论无法对所有生产企业的每一个杂质或降解产物进行鉴定和罗列，那么各论中设定“报告限”可能会导致产品中某些高毒性杂质不被鉴定或报告。另外，美国FDA认为每个药物有其各自的特性，“报告限”应当因产品而异，企业应当在药物申请时做出说明，美国FDA也会参考ICH的报告限作为指导原则，对不同产品进行不同的考量。

好的，另一个疑问是为什么要删除活性药用成分(API)各论中的“报告限”呢？

美国FDA认为，同一个药物成分可能用于不同的制剂产品中，因为这些制剂的每日最大摄入剂量存在差异，所以不适合设定一个特定的报告限值。

关于美国FDA提出的有关“报告限”提议，USP有何举措？

USP在接到美国FDA的意见后，发布了4个主要行动策略：

1. 对美国FDA指出的USP药典论坛(PF)中的相关各论，USP专家委员会将投票决定是否删除其中的“报告限”要求

2. USP考虑不再将活性药用成分和药物制剂的“报告限”放在未来的PF提议各论中

3. USP会继续在各论中保留“灵敏度溶液”和“信噪比”要求，以确保仪器的灵敏度可以充分保证获得任何一个计入“总杂质”的杂质

4. 针对药典中已生效各论，USP会在各论提议修订时删除“报告限”

这是不是意味着“报告限”即将要从USP各论中正式“消失”了？

事实上，USP一直在努力寻求一个最佳的平衡方案，而不是简单的删除，最近提出了“user-determined reporting thresholds”的概念，希望可以解决这个问题。简单来说，它是让用户基于药物特性、最大摄入剂量等因素自主选择“报告限”策略。USP虽然移除各论中“报告限”的数值要求，但会以信息备注的方式在各论中提出几种可适用的报告限数值供用户选择，并且通过凡例的形式对“报告限”的选择提供指导规范。