摘  要 / Abstract

 

针对目前国内药品检测实验室在不合格项(OOS)管理中存在的短板，利用示例演示，介绍了OOS管理中常用的2个统计分析工具——控制图和Pareto图。运用控制图，可对同一产品的长期检测结果进行异常趋势(OOT)预测和OOS分析；运用Pareto图可对实验室内众多OOS原因进行主因辨识和分析，从而有的放矢地进行纠正和预防。控制图和Pareto图是实验室质量管理工作所必备的2款简便高效的统计工具。

 

Aiming at solving the shortcomings existing in out-of-specification (OOS) evaluation in domestic drug testing laboratories,this paper introduces two commonly used statistical tools,control chart and Pareto chart,with examples.Control chart could be used for out-of-trend (OOT) prediction and OOS analysis based on test results of the same product over time.Pareto chart could be used to identify and analyze the main causes of OOS in the laboratory so that corrective and preventive actions may be taken.Control chart and Pareto chart are two simple,efficient,but essential statistical tools for laboratory quality management.

 

关 键 词 / Key words

 

质量控制；不合格趋势；不合格项；控制图；Pareto 图；监管统计学

 

quality control; out-of-trend; out-of-specification; control chart; Pareto chart; regulatory statistics

 

药品质量中的不合格项(out-of-specification，OOS)是指任何超出已规定接受标准的质量属性项目[1]。OOS研究是现代药品监管领域中的重要内容，通过对OOS的正确判定和科学调查以找出药品真正不合格原因[2-4]，不仅可以保障广大患者的用药安全，还能有的放矢地改进生产商的产品质量、降低成本和市场应用风险。

 

OOS研究主要包括OOS术语和规范、OOS调查、OOS判定决策和OOS管理[1-3]。在药品领域，对实验室积累的OOS数据进行分析的介绍较少，也少有系统介绍使用何种统计分析工具去挖掘和分析这些数据。本文从统计学角度，针对实验室长期积累的数据，采用控制图[5]和Pareto图[6]2个统计工具分别预测异常趋势(out-of-trend，OOT)和分析OOS原因，为实验室长期数据的评估以及质量控制提供新的监管工具和指导。

 

01、控 制 图

 

1.1 基本介绍

 

控制图是统计过程控制中可以对过程质量特性进行测定、记录、评估，从而监察过程是否处于控制状态的一种常见工具。该图由一系列样本的关键控制变量以时间等特定顺序绘制，并带有上、下控制限以便观察和判断过程和结果是否处于受控或失控状态。控制图根据所用数据类型、采集方式等不同，有多种表达形式[7]，如对定量资料描述的单值移动极差图(IMR)、均值极差图(-x-R图)、均值标准差图(-x-s图)，对定性资料描述的P图、NP图和C图等。上述图形的选用可参考图1。

 

 

1.2 主要用途

 

控制图作为质量过程控制的基础监控和分析工具，可对过程进行监测，有利于对变异模式(如趋势、周期等)进行识别和预测，评估测量系统的性能等。控制图的应用范围非常广泛，可用于产品的年度质量回顾、检测方法的变异回顾、方法或产品质量的风险预测、持续的工艺确认等[9]。此外，还可用于OOS监控、分析和预测。

 

1.3 示例演示

 

例1  某实验室对50批产品中的杂质年度检测结果进行分析，检验结果见表1。假定实验室检测能力符合要求，分析其工艺稳定性。

 

 

采用JMP 12统计软件制作控制图，具体操作流程及结果如下。

 

步骤1：将表1数据输入或导入到JMP 12软件中。

 

步骤2：选择“分析”→“质量和过程控制”→“控制图”→“单值极差”(绘制单个测量值与移动极差图)，弹出图2对话框。

 

 

步骤3：在“选择列”中，选择“批号”，点击“样本标签”；选择“含量”，点击“过程”。点击“确定”，弹出单值移动极差图(图3)。

 

 

步骤4：点击图3中“含量(ppm)”的“单个测量值”左侧的红色小三角菜单，选择菜单中的“区域着色”“显示区域”。将显示出不同颜色的区域，以绿色实线(均值线)为对称中心，距离均值线上下1倍标准差的区域为C区(绿色部分)，该区域的点表示过程相对稳定。距离均值线上、下2倍和3倍标准差的区域分别为B区和A区(黄色部分)。两条红色实线分别代表上、下控制限(UCL/LCL)，其计算公式可参见USP<1010>[10]。A、B、C区均分布于上、下控制限之内。

 

步骤5：趋势分析。根据图3寻找工艺变化的趋势，需要采用趋势分析规则进行判断。常用的趋势判断规则有2个，即Westgard规则和Nelson规则[11]。因Nelson规则涵盖8条规则，且每一条规则的错误报警概率(误报率)基本一致(误报率大约为3‰)，故本文选择使用Nelson规则。具体操作为：点击“含量(ppm)”的“单个测量值”左侧的红色小三角菜单，选择“菜单”→“检验”→“所有检验”。最终在图3中出现信号(“1”“5”“6”)。

 

图3可以看到杂质“含量”的整个波动趋势信息。除了可以简单地使用警戒限和行动限进行判断外，还可以运用Nelson规则对趋势进行检验，可获得工艺波动超出正常趋势的位点(图3中的“5”和“6”)和超出控制范围的位点(图3中的“1”)。图3中的“1”代表该批数据超出统计控制限，应立即查找原因，采取纠正行动。图3中的“5”和“6”提示过程符合Nelson规则5(在均值同一侧，连续3个点中有2个点在A区之中或之外)和6(在均值同一侧，连续5个点中有4个点同在B区之中或之外)，代表相关批次处于OOT，提醒分析人员应及时关注工艺波动并分析波动的原因，以保障生产过程处于可控状态。

 

例2  某企业检测实验室对26批产品进行检验，检验的检查数和发现的不合格数见表2。根据不合格数，分析其工艺稳定性。

 

 

具体操作流程及结果如下：

 

步骤1：将表2数据输入或导入到JMP 12软件中。

 

步骤2：选择“分析”→“质量和过程控制”→“控制图”→“P”(绘制不同批次产品中不合格数比例图)，弹出图4对话框。

 

 

步骤3：在“选择列”中，选择“不合格数”，点击“过程”；选择“批次”，点击“样本标签”；选择“检查数”，点击“样本大小”。点击“确定”，弹出P图(图5)。

 

 

步骤4：点击图5中“不合格数”的“P”左侧的红色小三角菜单，选择“检验超出界限”，将显示出超出界限的值。

 

图5表示26批产品中不合格数占总检查数的比例。检验超出控制界限的点标为“*”，其含义是该批产品中不合格数超出正常的波动范围，提示该批产品的生产工艺存在异常。由图5可知，批次“17”和“26”存在异常，应加强监测。

 

 

 

02、Pareto 图

 

2.1 基本介绍

 

Pareto图源自Pareto定律，该定律是指绝大多数的问题或缺陷产生于相对有限的起因。Pareto图由意大利经济学家Vilfredo Pareto在1900年提出，最初主要用于经济学领域的分析，Pareto用该工具发现了80%的财富掌握在20%的人手中的规律(即二八定律)，后来将其用于质量控制，发现了80%的报废是由20%的质量问题所造成的现象(即Pareto效应)。

 

2.2 主要用途

 

Pareto图广泛应用于质量管理领域，可用于比较影响不同项目或问题的因素产生频次，直观地显示出少数重要因素与大部分一般因素[12]。在OOS评估中，可通过Pareto图对检测实验室年度积累的OOS调查报告进行汇总分析，找出OOS主要因素并排序，为下一步过程的纠正和预防提供方向。Pareto图是OOS主因辨识中直观、简便的科学工具。

 

2.3 示例演示

 

例3  为一个模拟数据示例。假定某实验室利用OOS调查表记录日常出现的OOS。首先，对实验室长期积累的OOS进行调查汇总。其次，确定要分析的时间周期。对于OOS分析，一般以年度计；对于其他不同类别的分析，可以以1天、1小时或1个生产周期计。表3是某实验室一年内的OOS数目及其原因归类，“整体类别”是对OOS原因类别进行归纳，“类别的二级分类”是具体的OOS原因。

 

 

采用JMP 12统计软件制作Pareto图，具体操作流程如下。

 

步骤1：将表3数据输入或导入到JMP 12软件中。

 

步骤2：选择“分析”→“质量和过程控制”→“控制图”→“Pareto”，弹出图6对话框。

 

 

步骤3：在“选择列”中，选择“整体类别”，点击“Y，原因”。同理，选择“OOS数目”，点击“权重”。点击“确定”，弹出Pareto图(图7)。

 

 

步骤4：点击图7中左上角的红色小三角菜单，选择“类别图例”，可以看到每一类别所代表的OOS原因；选择“添加累计百分比标签”，可以得到累计类别的OOS数目占总OOS数目的百分比。

 

Pareto图是对每类OOS原因的频次做柱状图，并按最高至最低频次进行排序。最高频次的放置在最左侧，代表最主要的原因，越靠后表示OOS原因的占比越低。柱状图上方的曲线是一种类别或几种类别OOS数目占总OOS数目的百分比，该曲线被称为累积线。累积线可帮助分析每个OOS原因的占比作用大小，其斜率变化与每类原因的重要性直接相关。如果存在Pareto效应，那么累积线会在开始一段快速上升，之后趋于平缓。该示例中，OOS原因主要归为7大类(整体类别)，主要原因为前三类，且有明显的Pareto效应。

 

由例3可见，Pareto分析和Pareto图具有以下优点：①是一个易于创建和使用、非常直观且高效的质量管理沟通工具。②可提高对所分析问题的组织效率和决策效率。③能协助确定出最重要的原因，以找到问题解决方向。但需要注意的是：①Pareto分析依赖于过去的数据，如果该数据收集和存储不当，将得出欺骗性结论。②Pareto分析无法找出问题的根源，只是分析原因发生的频率。③有时单一的Pareto分析不充分，需要多个Pareto图共同进行分析。在例3中，如果要深入分析OOS原因(普遍问题)，还要单独对其中的细节问题进行分析。例如，可以对例3的“类别的二级分类”进行Pareto分析或者选择“整体类别”中的某一类别单独进行Pareto分析。对表3中“整体类别”中的“常规原因”项的“类别的二级分类”进行Pareto分析，具体操作流程与例3一致，得到的Pareto图见图8。

 

 

从图8可以看出，“整体类别”中的“常规原因”项也具有明显的Pareto效应，前三个原因OOS数目占总OOS数目的92.5%，为“常规原因”项中OOS主要原因。单独对细节类别进行分析，可以有针对性地纠正和预防错误，从而减少或避免OOS产生。

 

03、讨    论

 

3.1 OOS 评估和管理是实验室

 

质量管理的重要组成部分

 

OOS管理是长期收集过程数据，寻找同一过程中数据的关联性，并对数据进行统计分析的过程，最终目标是判断整个工艺流程是否受控。尽管这些数据看似并不相互关联或者这种关联并不显而易见，但是统计分析工具可实现复杂算法从而发现数据间的潜在关系。通过对数据长期监控，可更深层次地挖掘数据的规律，揭示数据间的隐藏关系，最终对实验室质量管理进行改进或优化。作为质量管理的一部分，OOS和OOT的分析和评估是衡量一个实验室能力的重要指标，也是实验室GXP检查和WHO实验室预认证的重要内容。

 

3.2 充分利用统计分析工具对

 

实验室质量管理非常重要

 

实验室在质量管理过程中，会产生大量的过程数据，如各种产品检验数据、OOS数据和各种对方法评价数据等。对这些数据进行有效的分析，靠手工计算是非常困难的，引入合理的统计分析工具，不仅会简化繁杂而难以实现的手工计算、提升质量管理效率，还能更好地保证分析的准确性和可靠性、降低质量评估风险，为实验室质量管理带来竞争优势。本文所介绍的2种统计分析工具(控制图和Pareto图)，除可用于实验室的OOS分析和管理外，还可用于方法质量的评估等，是质量管理中非常值得掌握的2个基本工具。

 

在控制图工具中，还介绍了对定量数据使用Nelson规则[11]进行OOT和OOS分析的具体操作。需要强调的是，OOT是对数据变化超出正常趋势(即数据在中心线的两侧随机分布)的描述[13]，并非一定是OOS，但其能及早对可能产生的OOS进行预警，从而避免发生较大的经济损失。

 

3.3 无论是真OOS 还是假OOS，

 

都应记录在案并对其进行综合分析

 

在OOS调查中，把检测结果失真导致的OOS称作假OOS(invalidated OOS)，把产品自身缺陷导致的OOS称作真OOS(validated OOS)[14]。目前，部分实验室认为只有真OOS才需记录在案，对假OOS无需进行深入分析。需要强调的是，只要是OOS结果，无论真假都需要计入 OOS 结果。对于检测实验室而言，通过对假OOS的分析，可以了解假OOS主要原因，发现实验室能力中的不足项(如产品浓度不够、原材料鉴定和控制不够、实验人员操作技能不达标、实验过程中一个或多个操作单元引入过多变量以及诸多因素的结合)，从而为今后改进和提高实验室检测质量提供管理方向[15]。对于真OOS分析，监管机构可以发现哪些企业的产品经常出现质量问题，从而为今后有的放矢的监管提供参考。

 

引用本文：李娜,冯国双,段丽,谭德讲*,许卉*.OOS管理中的统计分析工具及其应用[J].中国食品药品监管,2021(6):40-47.

 

第一作者简介

李娜，硕士，烟台大学。专业方向：基于统计学的药品安全评估和质量评价

 

通讯作者简介

谭德讲，中国食品药品检定研究院，硕士生导师、主任技师。专业方向：药理、检测方法评价和统计应用研究

许卉，博士，烟台大学，硕士生导师、教授。专业方向：药品质量控制与药效物质基础研究和新型给药系统构建与评价