摘要 | Abstract

为促进药物研发，加快新药上市，国家药品监督管理局于2020 年1 月发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，对中药新药研发具有重要意义。本文通过对该指导原则的学习理解，结合中药新药药学研究技术要求，初步分析将真实世界研究理念应用于中药新药药学研究的方法，为中药新药研究提供参考。

To promote drug discovery and speed up marketing of new drugs, the National Medical Products Administration issued the Guidance on Real-world Evidence to Support Drug Development and Evaluation in January, 2020. The guidance is of great significance to the research of new traditional Chinese medicine (TCM) products. Based on interpretation of the guidance, as well as technical requirements for CMC of new TCM drugs, this article analyzes methods to apply principles of real-world study to CMC of new TCM drugs, so as to shed light on the development of new TCM products.

关键词 | Key words

中药新药；真实世界证据；药学研究

new TCM drugs; real-world evidence; CMC

2021 年1 月22 日，国务院办公厅印发了《关于加快中医药特色发展的若干政策措施》[1]，指出要充分利用数据科学等现代技术手段，建立中医药理论、人用经验、临床试验“三结合”的中药注册审评证据体系，积极探索建立中药真实世界研究证据体系。合理开展真实世界研究可以有效提升药物研发效率，探索中药真实世界研究评价方法是我国现代药品监管科学的重要课题。笔者通过总结对真实世界研究的学习理解，以期为中药新药真实世界药学研究、监管工作提供参考。

01、真实世界研究的简介[2]

随机对照试验（randomized controlled trial，RCT） 一般被认为是评价医疗类产品安全性和有效性的金标准，但其存在难以外推至临床实际、在某些疾病领域（如罕见病）难以实施、时间成本高昂等问题。为解决临床试验研究设计可能与真实环境存在差异的问题，真实世界研究（real-world study，RWS） 应运而生。2016 年12 月， 美国通过了《21 世纪治愈法案》，鼓励将真实世界证据（real-worldevidence，RWE） 纳入医疗产品的审评与监管决策。随后，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）先后发布了真实世界研究的系列文件，欧盟和日本也开展了有关工作，目前使用真实世界证据对医疗产品进行安全性评价已经在全球范围内积累了较为丰富的实践经验。2020 年1 月，国家药品监督管理局发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》[ 以下简称《指导原则（试行）》]，将真实世界研究的理念与方法引入我国，以期指导和规范真实世界证据用于支持药物研发和审评等工作，保障药物研发工作质量和效率。之后又陆续出台了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》。2020 年11 月27 日，设立在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的国家药品监督管理局药品医疗器械监管科学研究基地揭牌。2021 年3 月， 国家药品监督管理局通过优先审评审批程序，附条件批准1 类创新药普拉替尼胶囊上市[3]。该产品是海南临床真实世界数据（real world data，RWD） 应用试点品种，相关真实世界研究结果作为临床试验结果的补充，为该品种在我国局部晚期或转移性非小细胞肺癌人群中的疗效评价和安全性评估提供了辅助。

1.1 真实世界研究的相关定义

真实世界研究的相关定义包括真实世界研究、真实世界数据、真实世界证据等。真实世界研究是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益- 风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程。真实世界数据是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和（或）诊疗及保健有关的数据。并非所有的真实世界数据经分析后都能成为真实世界证据，只有满足适用性的真实世界数据才有可能产生真实世界证据。真实世界证据是指通过对适用的真实世界数据进行恰当和充分的分析所获得的关于药物的使用情况和潜在获益- 风险的临床证据，包括通过对回顾性或前瞻性观察性研究或者实用临床试验等干预性研究获得的证据。

1.2 真实世界证据评价原则

真实世界证据评价应遵循2个主要原则：一是真实世界证据是否可以支持需要回答的临床问题；二是已有的真实世界数据是否可以通过科学的研究设计、严谨的组织实施及合理的统计分析得到所需的真实世界证据。

1.3 中药新药真实世界研究策略

对于名老中医经验方、医疗机构中药制剂等我国特有的中医药人用经验总结与临床研发，《指导原则（试行）》提出了在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试采用真实世界研究与随机临床试验相结合的研发策略。研发策略可以相对灵活，如以观察性研究代替Ⅰ期和（或）Ⅱ期临床试验。若真实世界证据科学充分，也有可能直接作为支持药物上市的依据。《指导原则（试行）》给出了观察性研究与随机对照试验或实用临床试验研究相结合的2 种研发路径实例，要求尽可能收集有关的真实世界数据，包括所有可能的协变量、制定数据清理规则、评估数据质量、恰当统计分析，这些研究规则理论上也适用于中药药学研究，尚需结合实际情况综合判断。

02、真实世界中药药学证据的来源及特点

中药新药研究的特点是来源于人的临床实践，是从中药临床实践中所获得安全性与有效性的实践总结。真实世界中药药学证据有多种来源，如名老中医经验方、医疗机构中药制剂、科研处方、临床经验方和民间验方等，不同来源的真实世界药学证据具有不同的特点。如名老中医经验方等临床应用灵活，处方药味及用量多有加减，临床用法相对固定。医疗机构中药制剂经过批准或备案程序产生，其处方药味和剂量、炮制方法、生产工艺路线、质量研究及标准、稳定性等基本确定，多数有实践研究支持。科研处方可能是回顾性研究也可能是前瞻性研究，越接近现代的研究越有可能接近现代的质控理念，多学科联合的研究方式也有助于获得高质量的研究数据。

03、真实世界研究面临的若干药学问题

3.1 药材基原/ 药用部位

受地域分布、用药习惯、历史变迁等影响，不同药材标准可能存在同名异物及同物异名的现象。真实世界中药药学数据积累过程可能会经历较长时间，在此期间可能存在药材标准新旧版本的更替，也有可能存在因货源不同，其所依据的药材标准不同，而导致药材基原或药用部位不同。

3.2 饮片炮制

饮片炮制是中医用药特点所在，具有增效减毒、改变药性、改变药物作用部位或作用趋势、便于调剂和制剂、便于贮藏、矫臭矫味、提高净度等作用，炮制方法包括净制、切制、炮炙等，不同方法对饮片物质基础影响不同。在真实世界中药药学数据积累过程中，可能存在饮片炮制不一致问题。

3.3 工艺/ 剂型

根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》[4]，变更不应引起药用物质基础或制剂吸收、利用的明显改变，对药品安全性、有效性产生不利影响或带来明显变化。需要关注的是，在真实世界中可能存在调整工艺的情形，如在生产规模放大过程中调整工艺参数；也可能存在调整剂型的情形，如名老中医经验方等在临床上多以汤剂应用，转化为医疗机构中药制剂或中药新药时，可能会将汤剂改为颗粒剂等。

3.4 质量标准

质量标准是药物质量评价的重要文件。一般认为，质量标准对药物质量并不产生影响，但是在真实世界数据积累过程中，若需要就不一致情形进行评价时，质量标准的重要性就凸显出来了。若质量标准对药物质量的可控性较低，难以就不一致情形进行客观评价的，需要对质量标准的质量可控性进行研究评价，尤其是处方中含有毒性药味的情形。

3.5 管理要求

在临床实践中，应用传统工艺配制的医疗机构中药制剂有特别规定。2005 年6 月22 日，《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》发布[5]，其附件1《医疗机构制剂注册申报资料要求》规定了免报药理毒理和临床研究的政策，同时规定了限定条件，即传统工艺配制和5 年以上（含5 年）使用历史。2010 年8 月24 日，《关于印发加强医疗机构中药制剂管理意见的通知》发布[6]，第一次就传统工艺配制进行明确。2018年2 月9 日，《食品药品监管总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》发布[7]，在《关于印发加强医疗机构中药制剂管理意见的通知》的基础上，对传统工艺配制进行了细化，明确了相应剂型。

04、中药新药真实世界药学研究的考虑

4.1 以真实世界理念指导中药药学研究

根据真实世界研究的定义，真实世界数据并不等同于真实世界证据，真实世界数据通过数据治理与适用性评价才能成为适用的真实世界数据，适用的真实世界数据通过恰当的分析，证据充分的才能成为有效的真实世界证据。在中药新药真实世界研究开展前制定数据治理计划时，应关注真实世界中药药学数据收集整理，或评估真实世界中药药学数据对于中药药学关注问题的适用性，是真实世界中药药学数据转化为真实世界中药药学证据的重要前提。适用的真实世界中药药学数据经过恰当和充分分析方能产生真实世界中药药学证据。需要特别注意的是，应事先在研究方案中明确阐述所有与产生真实世界证据相关的研究设计、假设以及具体定义。事后补充的数据引用、定义、分析及解释，可能存在数据导向并影响证据的客观性。

4.2 以临床为导向思考药学证据的收集整理

中药新药现有研发路径是先研究优化药学信息，再到临床去确认其疗效，是研究的过程；与现有研发路径相比，真实世界研究是倒叙的思维模式，是从已知的临床数据倒推其对应的药学数据，主要是确定的过程。应在临床安全有效的前提下，基于临床使用实际情况进行真实世界中药药学数据的收集整理，进行成药性研究，以及思考数据如何向证据转化。针对真实世界中常见中药药学问题，可以考虑明确相关技术要求，增强真实世界研究的可操作性。需要关注质量源于设计、全过程质量控制等质量研究新理念，就质量标准的质量可控性进行合理评价，必要时适当提高质量标准。

4.3 根据中药特点收集整理真实世界中药药学数据

中药药学真实世界数据来源较广，有名老中医经验方、医疗机构中药制剂、科研处方等多种形式，研究基础存在较大差异。各种数据形式均有可能向中药新药转化，需要在相关指导原则制定中充分考虑，结合监管实际思考数据分层管理方式，应根据中药特点收集真实世界中药药学数据，既要涵盖现有真实世界数据，也要为前瞻性研究指明道路。需要提示研究者，过于薄弱的药学研究可能导致研发证据不充分。规范积累真实世界数据，合理转化真实世界证据，用好真实世界研究工具，才能真正推动中药新药研究，加快中药新药上市。

4.4 关注真实世界临床数据与药学数据之间的关联性

中药新药有独特的质量评价体系，中药药学数据重要影响因素包括处方药味及剂量、药材基原、药用部位、炮制方法、制剂的生产工艺、质量研究及质量标准、稳定性研究等。真实世界数据的适用性主要通过数据相关性和可靠性进行评估。中药药学相关性评估应关注真实世界临床数据与药学数据之间的关联性。数据可靠性主要从数据的完整性、准确性、透明性和质量保证方面进行评价。中医药在我国有几千年的应用历史，但数据管理较为薄弱，需要加强数据管理以及数据向证据转化的相关研究。在传统的中药新药随机对照试验研究过程中，研究目标明确，数据收集整理相对规范。计划开展真实世界研究用于中药新药注册申请时，应关注药学相关重要影响因素的采集，数据应真实、准确、规范、可溯源，必要时纳入到数据采集及分析计划中，以备进一步的数据挖掘及探索研究。

4.5 根据真实世界证据的质量确定注册申报阶段

中药新药真实世界研究策略相对灵活，不同质量的真实世界证据能够支持的注册申报阶段也不相同，应根据真实世界证据质量以及《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》要求评估确定药物适宜的注册申报阶段。鉴于真实世界证据来源存在多样性，对于真实世界证据的评估需更多关注其科学性；同时也要考虑到虽然真实世界证据来源多样，但最终的研究目标都是上市用于患者，使用真实世界证据与随机对照试验研究相比，对药品安全性、有效性、质量可控性的要求是一致的。

4.6 真实世界证据支持药物监管决策

目前，中药注册分为中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等类别[8]。根据《指导原则（试行）》，真实世界证据在支持药物监管决策中的应用，涵盖上市前以及上市后等多个环节，如上市前临床研究、上市后修改说明书等。若真实世界证据用于药物上市申请，药学研究需关注拟上市药物质量关键影响因素的确定，关注真实世界研究所用药物与拟上市药物的质量一致性。若存在不一致情形，需就不一致情形进行研究，评估其对拟上市药物质量的影响。若真实世界证据用于药物上市后改良，如增加适应症等，药学研究需关注改良型新药与已上市药物相比是否存在变更、质量是否一致。

05、结  语

中药新药真实世界研究中药学证据来源多样、特点不同，在开展中药新药真实世界研究时应予以充分考虑；不同质量的真实世界证据能够支持的注册申报阶段也不相同；若以真实世界证据直接支持药品上市，应考虑与中药新药注册要求的衔接性。本文通过对真实世界研究方法的学习，以及对真实世界中存在的中药药学问题进行分析，希望能够为读者提供一个认识真实世界中药药学研究的窗口，切实促进中药新药研究，加快中药新药上市。

引用本文：李灿，吴晨悦，韩炜＊.关于中药新药真实世界研究中药学证据的思考[J].中国食品药品监管.2021.11（214）：103-107.

第一作者简介：李灿，硕士，国家药品监督管理局药品审评中心，高级工程师。专业方向：中药新药的药学研究与评价

通讯作者简介：韩炜，博士，国家药品监督管理局药品审评中心，主任药师。专业方向：中药新药的药学研究与评价