来源：药君闻讯，作者：仙人掌

 

汉森溶解常数（Hansen Solubility Parameter）的定义

 

汉森溶解常数，（Hansen Solubility Parameter，以下简称HSP）1967年由瑞典科学家Charles M. Hansen提出1。最初，该方法是预测一种物质是否能溶解在溶剂中的计算模型。如今，HSP广泛地应用于预测混合物中不同化学组分的相容性并应用于材料、化妆品或药品配方的研发。HSP可作为配方研究的快速解决方案。

 

内聚能的概念：首先我们从溶剂的蒸发说起。蒸发溶剂需要能量（蒸发焓）。当你凝结蒸发的溶剂分子时，你会得到所有的能量。假设要蒸发一部分溶剂，然后冷凝在等体积的不同溶剂中。如果两种溶剂相似，在该情况下消耗能量是最小的，并且溶剂是可混溶的；如果两种溶剂有显著差异，那么进出的能量就不会平衡，意味着两种溶剂的可混溶性很低。更准确地说溶剂的内聚能E是将溶剂分解成气体分子的能量。

 

HSP是将单个物质总的内聚能划分为单个组分（分散Dispersion ED 、极性 Polar  Ep 和氢键 Hydrogen bond energy EH）的概念。

 

E T = ED + EP + EH

 

通过将方程两边除以摩尔体积V，我们将得到总Hansen溶解度参数或Hildebrand溶解度参数δT

 

δT² = δD² + δP² + δH²

 

如果两个物质δT相似，研究人员可以根据方程式预测溶解度。这一概念将传统的规则“相似-溶解相似”修改为“相似-寻求相似”，以包含通常不溶解的表面。

 

在实践中，汉森空间里两个分子越靠近，相互混溶的可能性就越大。每个分子都具有唯一的HSP。如果HSP值相似，两个分子就相容；如果它们不同，就不相容。这类似于“物以类聚”的直觉。分子1， 2的HSP距离的相似程度可以通过下面的方程定义。方程为：

 

Distance2=4(δD1-δD2)2+(δP1-δP2)2+(δH1-δH2)2

 

显然，如果分子1和分子2的三个参数都非常接近，距离就很小，互溶性/相容性很高。如果一个或多个值相差很大，距离就较大，互溶性较低。同时研究也发现，完全溶解并不需要HSP 的完美匹配。

 

研究发现不同的物质都有唯一的HSP 值。气体（二氧化碳），固体（碳 60）， 生物材料（蛋白质、DNA、RNA、动物皮肤、脂肪）也都可以使用 HSP表征。实验确认的唯一要求是：材料在与足够多种类和数量的溶剂接触时，都能表现出差异。实验必须找到“好”和“坏”的溶剂。“好”溶剂的定义是从溶胀到完全可溶。比如，待测颗粒长时间悬浮（颜料、纤维）到快速沉降。从溶剂快速渗透防护手套到提供良好保护（即无渗透）这样的测定过程。所有这些测试都可用于获得该样品的 HSP值。研究者若知道溶剂、聚合物、纳米颗粒、生物体系的 HSP，相对容易的使用距离公式来理解溶解度、溶胀性、分散性、渗透性等。获得配方里面不同样品的 HSP值，就可以系统地设计产品以满足实验预期要求。同时对于解释实验结果、找出原因也更容易。如此一来，对实验结果的预测能力也得到了显著提升。

 

HSP在医药行业的应用案例

 

1. 医疗检测

 

2017年HSP 50 年研讨会上丹麦Herlev Hospital的研究者，介绍了他们HSP 溶解常数在精准医疗领域中的应用2。

 

荧光原位杂交技术（FISH）常用于检测癌症患者生物标志物的变化。该技术是一种用于显示染色体畸变的分子技术，并能帮助确定基因的得失。为了保持待测样品的形态，传统的FISH分析使用甲酰胺（这一直是FISH降低熔点的首选溶剂）通过碱基的甲酰胺化来降低Tm。但是实验过程长达16小时，而且甲酰胺具有毒性。研究者决定尝试更换有毒的甲酰胺。通过比较不同类型的溶剂的HSP 和DNA HSP 匹配，最终确定了碳酸乙烯酯Ethylene Carbonate取代甲酰胺。 碳酸乙烯酯（EC）可以破坏DNA的堆积。室温情况下，碳酸乙烯酯是一种透明的晶体，熔点为34-37℃、 可以和水混合。不影响癌症检测的情况下，杂交时间从14小时缩短至30分钟，从而实现了快速、安全的杂交过程。

 

 

2. 合成药物研究

 

目前新的化学药物大都是难溶性药物。掌握小分子合成药物的HSP，可快速筛选适合的制剂配方。

 

美国辉瑞公司2021年11月宣布的Paxilovide 用于治疗COVID-19  患者。Paxilovide是抗病毒药物（PF-07321332）和抗艾滋病毒药物利托那韦的复方制剂。

 

日本横浜国立大学科学家山本博志YAMAMOTO  Hiroshi通过计算两个化学药物的HSP3 注意到下面的现象：浅蓝色（利托那韦）和绿色（PF-07321332）的大球体重叠得很好。尽管利托那韦和PF-07321332中间部分的结构完全不同，但HSP非常接近；预计这两个中心将能很好地融合在一起。

 

 

目前临床实验的抗新冠药物的HSP 值，都有基本接近的HSP值

 

另外，HSP也可用于测量共晶系统药物和共形物的相容性：固态组分的相容性可以预测共晶的形成；采用相容性相近的组分，可以提高共晶合成的成功率。4，5

 

3. 蛋白质等生物药物的研究

 

HSP 可用于预测蛋白质对聚合物表面的吸附。汉森溶解度参数（HSP）理论已成功地解释了有机溶剂在聚合物表面的润湿性和不同聚合物的相容性。2019年美国West Pharmaceutical Service公司发表的文章6通过HSP来解释牛血清白蛋白（BSA）在不同聚合物表面的吸附量。根据蛋白质吸附数据计算的吸附BSA蛋白质的HSP值与天然BSA蛋白质本身的HSP值存在差异。

 

吸附牛血清白蛋白的HSP值比天然BSA蛋白质疏水性更强，这一观察结果表明吸附BSA蛋白质部分变性并将疏水核心暴露在聚合物表面，并展开新的研究：了解蛋白质与表面的相互作用。如果该固体表面的HSP值已知，就可用于预测BSA在聚合物或任何其他固体表面上的吸附量。该模型还可以作为预筛方法，在一开始就识别到可能存在问题的表面，并为后续的实证研究提供信息。在特定生物应用中选择最小吸附的包装。

 

 

4. 固体药物制剂配方的应用

 

如果能预先确定制剂配方中每种药物成分的HSP，研究人员能在研发生产过程中节省时间和成本。7 除了预测药物成分在溶剂中的溶解度，HSP也用于与其他赋形剂或固体分散体中载体的混溶性的溶解度，即相互作用或不相容性。8 在药物研发中，预混溶是关键步骤，其中活性药物成分（API）和赋形剂之间的相容性是关键参数。为了简化这一过程，需要可靠和合适的预测模型。在这种情况下，可以使用汉森溶解参数（HSP）。此外，汉森溶解常数还可以描述和表征被测物质的表面性质。确切地说，原料药和赋形剂的表面性质影响最终剂型的相容性。9 瑞典RISE的科学家还尝试在眼科制剂中，用眼角膜的HSP来评估不同眼用配方溶剂的刺激性。HSP的方法可以作为筛选前的一个步骤，在试验的早期去除让眼部刺激的配方。10

 

 

 不同溶剂HSP 可以清楚鉴别出适当的溶剂是否适合眼科用药

 

5. 皮肤外用制剂

 

外用制剂配方，不同成分之间的相互作用和成分与皮肤的相互作用是需要首先关注的。了解配方里的成分是否互相兼容，并优化以确保活性成分能渗透皮肤表面屏障。通过测定皮肤角质层的HSP和制剂配方成分里面的HSP ，这些数据能够帮助研究皮肤角质层对药物/载体/增强剂的吸收并优化透皮药物的递送和增强，甚至预防有害物质的经皮吸收。

 

外用药研究中，英国伦敦大学药学院的研究人员分别测定了一系列生物材料和化学药品的HSP。11 这些物质包括指甲板，蹄膜（由于指甲板的稀缺性和费用，常用在指甲研究中的模型）和抗真菌病药物（盐酸特比萘芬，盐酸阿莫洛芬，西氯匹罗什乙醇胺和依非那康唑）。根据测定的HSP预测指甲与药物的相互作用。研究发现预测的相互作用结果与文献报告的一致。

 

为了优化治疗三度烧伤创面的药物，澳大利亚和伊朗的科研人员测定了皮肤焦痂部位的HSP，这些测量数据可以应用于烧伤焦痂给药的药物选择和载体设计研究。该研究论文发表在2021年烧伤“Burn”杂志上。12

 

 

皮肤焦痂部分的HSP测定

 

6. 药品生产和清洁验证过程中的应用

 

美国3M公司在比利时欧洲验证中心对生产过程中的过滤产品进行生产和清洗的验证13。目前一次性用品常用于生物医药的生产制造过程。一次性过滤产品经常遇到的一个障碍是材料的兼容性以及可提取和可浸出的测试。生物药品生产中使用的过滤薄膜具有很大的表面积。溶剂/介质与聚合物材料之间相互作用也产生高电位。

 

通过比较实验/生产溶剂和过滤薄膜间的HSP来快速筛选适合的溶剂。实验对比确认了HSP的可靠性，实验数据也显示应用HSP能更好地理解兼容性测试。同时在NVR测试前进行评估，可以减少测试时间，更少使用实验资源。该方法是工艺开发中材料选择的首要工具。

 

 

如何测定汉森溶解常数

 

1. 小型实验室通过溶解方法测定

 

简易人工测试方式：取20个试管，在20种不同的、有代表性的、已知的溶剂中检查物质是否“满意”。一套溶剂既不能是“全坏”也不能是“全好”。需要选择适当的溶剂来覆盖合适范围的HSP值。绘制汉森溶解常数溶解度空间中的溶解度球。可以定义圆心（即HSP表示“填充物”）可以定义球体半径（即交互半径R0）。定义20个不同类型的溶剂，并进行测定。该方法是个耗费时间和精力的方法。

 

2. 大型工业机器人操作方法

 

使用高通量机器人给固体或液体样品加量并最终使用紫外、色质方法定量后计算溶解度参数。

 

3. 使用反气相色谱（Inverse gas Chromatography ）方法

 

实验测定主要是基于无限稀释条件下的反气相色谱 (IGC)来进行测定。在 IGC 中，注入的分子探针和待测样品（固体颗粒或者担体支持的液体）之间的相互作用水平由相对保留体积 Vg 描述。

 

 

其中数字1和2分别指溶剂和溶质，以及Mr,1，p01 , B11，Vg，V1，V2，p1，p2，表示分子质量，饱和蒸汽压，第二维里系数，相对溶剂和溶质的保留体积、摩尔体积和密度。

 

 

公式中表示直线的倾斜度，与物质的溶解度参数δ2成正比。

 

根据给定的方程式，δ2也可以从与横坐标的交点计算得到。

 

目前通过HSPiP软件（该软件由Prof. Steven Abbott, Dr Charles Hansen和 Dr Hiroshi Yamamoto 共同研发）可以通过Vg 来获得HSP的值。软件首先计算实验Flory-Huggins相互作用参数（χ∞(1,2)）。样品的HSP三个分量，（δD），（δP）和（δH）使用迭代方法计算。该迭代方法根据探针χ∞(1,2)值和样本χ∞(1,2)   当前估计HSP值之间的“距离”，最大化实验值和计算值之间的相关系数（R2）拟合值。该算法使用所有可用的探针来计算，以及最适合实验值的χ∞(1,2)值。

 

 

采用反气相色谱技术 IGC 计算HSP的，可以了解制剂配方中每种物质的内在特性发生改变的线索。8,15 英国Bath大学Matthew D.Jones 通过IGC 测定 DPI 中基质和药物的HSP值来预测预测基于载体的干粉吸入器 (DPI) 制剂性能的能力16。五种模型药物（丙酸倍氯米松、布地奈德、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林和曲安奈德）和三种模型载体（赤藓糖醇、α-乳糖一水合物和 d-甘露醇），提供了 15 种药物-载体组合。Olga Gorlov  17使用反气相色谱法（IGC）对于不同化学性质的API（他达拉非、盐酸伐地那非、甲非那酸、比索洛尔半富马酸盐、美洛昔康和吲哚美辛）探讨API结构对汉森溶解常数和赋形剂及其表达的影响。可以通过实验结果更好地理解API药物开发过程中的行为。

 

参考文献

 

1. Hansen, C.M., Cohesion energy parameters applied to surface phenomena, Handbook of Surface andColloid Chemistry, Birdi, K.S., Ed., CRC Press, Boca Raton, FL, 1997, pp. 313–332.

2. Tim Svenstrup Poulsen Herlev Hospital Denmark  HSP Guidance used in cancer assay for precision medicine 

https://www.hansen-solubility.com/conference/papers.php

3. YAMAMOTO Hiroshihttp://www.pirika.com/wp/

4. A. Salem, S. Nagy, S. Pál, A. Széchenyi, Reliability of the Hansen Solubility Parameters as Co-Crystal Formation Prediction Tool, International Journal of Pharmaceutics (2019),

5. M.AMohammada etc   Hansen solubility parameter as a tool to predict cocrystal formation   International Journal of Pharmaceutics 407 (2011) 63–71      

6. Liang Fang, Ranjana Singh, Lloyd Waxman, Cathy Zhao Model Protein Adsorption on Polymers Explained by Hansen Solubility Parameters   J.PharmSci  Volume 108 Issue 1 Pages 187-192

7. D. J. Greenhalgh, A. C. Williams, P. Timmins, and P. York, J. Pharm. Sci., vol. 88, no. 11, pp. 1182–1190, 1999.

8. Katarzyna Adamskaa etc. Selection of solubility parameters for characterization of pharmaceutical excipients Journal of Chromatography A, 1171 (2007) 90–97

9. Teja Kitak Determination of Solubility Parameters of Ibuprofen and Ibuprofen Lysinate  Molecules 2015, 20, 21549–21568

10. Dr Martin Andersson Prediction of eye-irritation with HSPiP and   via elongation of polymer threads   

https://www.hansen-solubility.com/conference/papers.php

11 B. Hossin, K. Rizi, S. Murdan Application of Hansen Solubility  Parameters to predict drug–nail interactions, which can assist the design of nail medicines European Journal of Pharmaceutics and   Biopharmaceutics 102 (2016) 32–40

12. Maryam Hosseini etc.al Measurement of Hansen Solubility Parameters of third-degree burn eschar  Burn https://doi.org/10.1016/j.burns.2021.07.017

13 . Dr Robert Gibson  The application of Hansen solubility parameters  to aspects of pharmaceutical process validation

https://www.hansen-solubility.com/conference/papers.php

14. Dr. Eric Brendle HSP, a mighty tool for formulation applications www.adscientis.com

15. J. Du Plessis, W. J. Pugh, A. Judefeind, and J. Hadgraft, Eur. J. Pharm. Sci., vol. 16, no. 3, pp. 107–112, 2002.

16. Matthew D.Jones  Comparison of the cohesion-adhesion balance approach to colloidal probe atomic force microscopy and the measurement of Hansen partial solubility parameters by inverse gas chromatography for the prediction of dry powder inhalation performance  International Journal of Pharmaceutics Volume 509, Issues 1–2,

17. Eva Petˇríkov etc . Influence of active pharmaceutical ingredient structures on Hansen solubility parameters European Journal of Pharmaceutical Sciences 167 (2021) 106016