水是药物生产中用量最大，使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备，而且生产过程中的用水量很大，其中工艺用水量占相当比例。水在药品生产中是保证药品质量的关键因素之一，尤其是输液生产中工艺用水显得更为重要。跟小析姐一起看看原水是如何变成达到要求的制药用水的吧。

 

制药用水操作单元

 

1、预过滤

 

预过滤也称初滤、粗滤或深层过滤，其目的是用以从引进原水中去除7〜10μm大小的固体污染物，保护后续的系统部件，因为颗粒污染物会影响后续工艺的运行并缩短设备的使用寿命。粗滤技术使用滤材截留颗粒的初步过筛作用，具有高的截留能力。过滤器材根据用途有多种选择和设计。大型水系统用的多介质或沙颗粒层过滤设备，小型水系统的深层滤芯，过滤效力和能力不同。滤材和在工艺中的位置不同，该单元和系统的组合也不同。

 

一般，颗粒状过滤设备或滤芯，位于或接近去除原水消毒剂单元操作之前的水预处理系统起始部位。虽然在原水消毒剂存在下微生物生长速度慢，但这个位置仍不能免除微生物检查，因为会生成菌膜。深层过滤器的设计和运行应考虑的问题包括滤材分层、淤泥堵塞、微生物生长、倒冲处理不当时滤材流失等。控制措施包括在使用、倒冲、清洁和滤材置换过程中压力和流量的监测。设计上的重要问题是选好滤器，防止由于流速不当造成滤材分层和流失，避免倒冲或滤芯更换频率过高或过低。

 

2、活性炭

 

活性炭颗粒床可吸附低分子有机物和氧化添加剂，如氯和氯胺化合物，从水中去除这些物质。该活性炭起一定的质量保证作用，保护后面设备的不锈钢表面、树脂和膜。活性炭床需考虑的问题包括，细菌生长、水流分叉、吸附有机物能力、适合的流速和接 触时间、再生，以及去除细菌、内毒素、有机化合物和炭的细颗粒。控制方法包括监控 水的流速和压差，用热水或蒸汽消毒、倒冲、吸附能力测试、经常更换炭床。如果活性炭床用于减少有机物，则可在线或离线总有机碳检测。注意用蒸汽处理炭床，不完全有 效，因为蒸汽不均匀渗透。通常这种情况可用热水消毒避免。

 

还应注意在炭颗粒表面生 成微生物菌膜（在去离子床离子交换树脂中也会出现这个问题，甚至复合床），造成临近的颗粒粘合在一起。大块颗粒以此种方式聚集时，用一般的反冲和流化床流动参数不 能解决问题，不能有效地去除滞留的积聚物、松散的菌膜，没有足够的微生物处理渗透 能力（以及如同离子交换树脂结块再生时难以去除再生剂）。为了防止微生物污染问题，可用活性炭替代技术，如，去消毒剂的添加剂和可再生有机物清除设备。这些替代技术 工作原理与活性炭不同，去除消毒剂和有机物效能可能不如活性炭床，与活性炭床一样， 同样有操作和监控问题。

 

3、添加剂

 

化学添加剂用于水系统目的是：

①用含氯化合物和臭氧等消毒剂除菌；

②用絮凝剂 帮助清除悬浮固体；

③用于去除含氯化合物；

④防止反渗析膜的缩胀；

⑤调节pH值，使反渗析更有效去除碳酸盐和氨。

 

这些添加剂不是水中需要加入的物质，因为，后续工 序要将其去除，在成品水中不存在。添加剂的适当有效浓度和随后将其去除的检测方法， 均应在系统建立中进行设计，并包含在监控计划中。

 

4、有机物清除器

 

有机物清除装置用大孔弱碱性阴离子交换树脂，能从水中去除有机物和内毒素。可用杀菌烧碱盐水再生。操作有关问题是其去除有机物的能力，树脂表面的微粒、化学和微生物污垢，流速，再生频率，和树脂的脱落。监控和处理方法包括总有机碳在线和离 线检查，反冲，检查出水能力，去除树脂细粒的出水过滤等。

 

5、软化设备

 

水的软化设备位于去消毒剂设备的上游或下游。水软化设备用钠基阳离子交换树脂， 去除水硬度离子，如钙和镁离子，水硬度离子会影响或干扰下游工艺设备，如反渗析膜，去离子装置和蒸馏装置。水软化设备也用于去除低亲和力阳离子，如铵离子，铵离子可能是从常用饮用水消毒剂氯胺中释放，如不去除，可能带入下游单元操作。如果软化目的之一是为去铵离子，则软化设备应位于去消毒剂设备下游，去消毒剂工艺本身因为处 理消毒剂氯胺会释放出铵离子。水软化设备树脂床的再生用浓氯化钠溶液（盐液）。

 

软化设备要注意的问题是微生物生长、由于树脂颗粒菌膜积聚造成分道、适当的水流速和 接触时间、离子交换容量、有机物和微粒对树脂的淤塞、新树脂有机物的脱落、树脂床 的断层、含氯水对树脂的降解、盐水再生带来的污染等。解决办法有，水用量小期间的再循环、树脂和盐水系统周期消毒、用微生物控制设备（如，紫外光和氯）、将该设备 置于去消毒剂操作之前（如仅为软化目的）、适当的再生周期、流出水的化学检测（如 硬度离子和可能的铵离子）、末端过滤去除树脂细粒等。如果软化设备用于去除含氯胺原水带来的铵离子，则离子交换容量、接触时间、树脂表面的损坏、pH值和再生周期 等因素非常重要。

 

6、去离子

 

去离子（DI)和连续电去离子（CEDI)是通过去除阳离子和阴离子以提高水化学质量的有效方法。去离子系统具有负载树脂，需要用酸和碱周期再生。一般，阳离子树脂用盐酸或硫酸再生，用氢离子取代树脂上捕获的阳离子。阴离子树脂一般用氢氧化钠或氢氧化钾再生，用氢氧离子取代树脂上捕获的阴离子。由于游离的内毒素带负电荷，用阴离子交换树脂可去掉一些内毒素。化学再生剂具有杀菌作用，可控制微生物。去离子系统的设计，可以是阳离子和阴离子床分列，或连成双床，也能做成混合床。双床容易再生，但去离子不如混合床有效，但混合床再生较复杂。混合床可用再生树脂罐。

 

连续电去离子系统用混合树脂床、选择性渗透膜和电荷复合技术，可连续流动（成 品水和废物浓缩水），和连续再生。水通过树脂部分和废物（浓缩）部分，水通过树脂部分时，达到去离子，得到成品水。水作为电流的导体，让电位差驱动水中的阳离子和阴离子通过树脂和膜，浓缩，并排出到废水流中。电位差还能将制水树脂部分的水分成氢离子和氢氧离子。这个功能使树脂得到连续再生，不必加入再生剂。但与常规去离子设备不同，连续电去离子课备开始操作时必需使用已经部分纯化的水，因为，用含较多离子的原水开始，连续电去离子设备做不出纯化水质量的水。

 

所有去离子设备需注意的问题有：微生物和内毒素控制、化学添加剂对树脂和膜的影响、树脂流失、树脂降解和树脂破坏。

 

去离子设备特别注意有：再生周期和再生完全性、树脂颗粒菌膜积聚造成的分道、新树脂有机物脱落、混合床再生时树脂的完全分离、 混合时气泡污染（混合床情况）。解决办法不一，但一般包括再循环回路、出水用紫外 光杀菌、电导率监控、树脂检测、混合空气的多微孔过滤、微生物监测经常再生以减少和控制微生物生长、设备规格合适，能达到适宜流速和接触时间、用提高温度的方法等。 混合床内部输送和再生管路，其组合应保证化学再生剂能接触到全部内部树脂床、管路 表面和树脂。可再生树脂罐可能是污染源，应小心监控。要使去离子设备具有良好效能，就应该在使用前全面了解树脂性质、再生后及时使用、注意经常清洗。

 

7、反渗透

 

反渗透（RO)设备用半透膜。反渗透膜的“孔”实际上就是聚合物分子间隙空间。 反渗透膜的孔足以通过水分子，但通不过水合的化学离子。但许多因素，如，pH值、温度和膜两面的压差，影响渗透的选择性。用得确当，反渗透膜可提高水的化学、微生物和内毒素质量。工艺流程包括供应的原水、成品水（渗析水）和废水（弃去水）。根据原水质量，可能要对预处理、系统组合和添加物进行调整，以使反渗析操作达到应有 的、可靠的效果。

 

影响渗透效力的主要因素是渗透水回收率，即通过膜的水量与弃去水量比较。几个因素对此有影响，泵压力影响最大。一般回收率为75%，大多数杂质可减少1到2个数量级。但大多数原水制出的渗透水达不到纯化水电导率要求。如果pH值和温度等其他因素调节得好，氯胺处理的原水中的氨已经前期去除，则用另一个渗析器进行二次渗析，可达到必要的渗析水纯度。用高水压降低弃去水的量以提高回收率，反而会降低渗析水的纯度。若要加压达到原来的渗透水流速，则提示，膜部分阻断，在不可逆损坏前，应 予以修复，或更换昂贵的新膜。

 

与反渗透水设备的设计和操作有关的其他要注意的问题，包括对清洗剂和微粒非常 敏感的膜材料、膜的化学损坏和微生物损坏、膜和密封材料的密合性、溶解气体的通路，如二氧化碳和氨气、废水的量，特别是排水严格管理的地区。膜的密封材料密合不好会造成成品水被污染。解决办法包括水流的预处理、膜材料选择、密合性检查、膜的设计和耐热性能考虑、周期消毒、压力监控、电导率检测、微生物水平检测和总有机碳检测。

 

渗透装置的发展，如可耐受清洗水温，在高温下可有效连续操作，可提高微生物质 量，防止生物污染。反渗透技术可以单独，也可与离子交换、连续电离子交换或超滤技术联用，加强运行能力并提高水的质量。

 

8、超滤

 

超滤法是制药用水系统最常用的技术，用以去除水流中的内毒素。超滤法也用半透膜，但与反渗析不同，一般用聚砜膜，聚砜的分子间隙“孔”，在合成时就有目的地做成，这主要通过阻止高聚物分子与较小类似物分子形成平衡来实现。按照合成时的平衡 控制，做成不同截止分子质量的膜，大于截止分子质量的分子拒绝在孔外，不能穿透过 滤材料。

 

陶瓷超滤器是另一种分子筛技术。陶瓷超滤器就利用其本身特性，非常耐用，可回冲，可化学法清洗，并可用蒸汽消毒。但是陶瓷超滤器所需的运行压力比膜超滤器要高。

 

所有超滤器的工作原理均为分子筛原理。水系统用于去除内毒素的超滤器截止分子 质量范围为10,000Da到20,0000 Da。超滤可作为最终过滤操作的中间步骤。与反渗析 一样，超滤效果与水的上游单元操作前处理有关。

 

超滤应注意的问题包括：膜材料与其受热和消毒剂的匹配、膜的完整性、微粒和微 生物破坏，以及密封性。解决办法有：过滤介质的选择、消毒、流速设计（末端对切线）、完整性检查、超滤芯定期更换、提高原水温度、总有机碳和压差监控等。超滤器并联或串联安装时，操作上采取一定的灵活性是可能的。注意该设备在待用和暂停时，防止滞 留水的微生物生长。

 

9、荷电过滤

 

荷电过滤器是一种能滞留微生物的滤器，在其生产过程中，经过处理，其表面带正电荷。微生物滞留过滤在下一节要讨论。这种荷电滤器可以在水流经时，通过吸附到膜表面（内毒素带负电荷）的方法，降低内毒素浓度。虽然超滤器最常用于制水系统的去除内毒素，但荷电过滤器在去除内毒素方面也有一席地位，特别是上游水压不能满足超 滤要求，或仅为单次短时间使用。荷电过滤器可能不适用于长时间使用，也不适于大量内毒素滞留的情况。虽然荷电过滤器的滞留内毒素作用是肯定的，但对于“天然”内毒素的滞留能力有限。

 

对于未设计内毒素控制的水系统，或仅为去除偶尔少量内毒素的水系统，荷电过滤器在水系统的使用点可作为短期并单独使用的滤器。监控和验证有关的问题包括：使用的容量和时间、流速、水电导率和纯度、去除内毒素能力的持续性等。所有这些因素在使用荷电过滤器前均应进行评估，应用验证的难度大。即使如此，还可能需要对荷电过滤器的上游水和下游水进行内毒素检查。

 

10、微生物过滤

 

微生物膜过滤器过去十年的发展，引用了过去假设的保留机理。微生物膜过滤器比 超滤器的有效孔径大，可以防止微生物和相似大小的颗粒的通过，而不会显著影响水流。这类滤器广泛在水系统内使用，滤除水和压缩空气中的细菌，也作为贮罐和蒸馏器以及 其他单元操作的入口滤器。但水系统微生物的性质对滤器的保留细菌能力有一定要求， 其他无菌过滤遇不到这些问题，如制剂包装前的过滤除菌。后者除菌滤器的规格为0.2μm或0.22μm。该规格可以保留高浓度的缺陷假单胞菌。这是几十年前从已通过0.45μm滤 器除菌过滤的产品中分离出的小细菌。

 

进一步研究证明，这种微生物细胞可以穿透0.45μm除菌滤器。这种0.2μm或0.22μm规格的滤器对缺陷假单胞菌的保留能力比 0.45μm滤器高2倍，成功用于产品溶液的无菌过滤，这种滤器规格和滤除高浓度缺陷假单胞菌的能力，是目前无菌过滤的指标。新近研究表明，对于制药用水微生物过滤器， 缺陷假单胞菌不一定是最好的试验菌。

 

过去对微生物过滤的理解，仅依据滤器的孔径，简单地认为像通过过筛，截留大于 孔径的颗粒。最近的微生物保留机理和影响因素研究表明，比过去研究的机理更复杂。微生物保留包括筛分保留和吸附保留。

 

下面几点均与提高水系统微生物保留功能有关：膜生产工艺可制出不同孔径规格、滤器材料用不同聚合物具有不同的表面化学特性和三维结构、滤器截留微生物的大小和表面性质。对于水系统用0.2〜0.22μm规格的滤器除菌能力测试，缺陷假单胞菌不是最佳的试验菌，因为缺陷假单胞菌比有些水系统细菌更容易被滤器保留。

 

使用不久，水系统微生物出现在有些0.2〜0.22μm规格的滤器的下游，说明在滤器工作中有渗漏。未知因素有，下游出现细菌的问题是否是由于细小的细胞或黏附性小的细胞透过滤器，或是 生成的细菌通过滤器细孔到达下游。无论怎样渗透过去，0.2〜0.22μm规格的滤器可能不 是有些水系统使用的最佳选择。

 

有报道用0.1μm规格的滤器可成功截留水系统中的微生物。对于一个特定滤器生产 厂，0.1μm规格的要比0.2〜0.22μm规格的滤器好，但不同滤器生产厂相应规格的过滤效 果会有所差异，因为工艺不同，以及目前对滤器截留微生物的测试没有标准化。应注意，与0.2〜0.22μm滤器比较，用0.1μm滤器会影响流速，水系统无论用哪种规格的滤膜，用户应确认该滤膜应符合应用要求，具有一定的使用期限，适合于使用操作，包括具有 一定的流速等。

 

关于气体微生物过滤，与液体过滤的筛分和吸附原理一样，但通过颗粒与滤材间的静电作用，加强了吸附能力。静电作用非常强，特定规格颗粒截留能力，气体过滤比水或产品溶液过滤效率高。静电作用使得0.2〜0.22μm规格滤膜毫无问题地适用于气体过滤。上述使用的微生物截留滤器，其表面通常为疏水性的（不被水湿润）。应注意贮罐 口气体过滤被冷凝水堵塞，会造成贮罐的机械损坏。解决方法为用电或蒸汽清除，或贮罐口滤器安装自动排水，防止冷凝水的积聚。连续高温过滤，会造成聚丙烯材料膜的氧化，所以，用前要灭菌，经常目测检查，密封性测试或更换。

 

微生物滤器用于水，可在容易产生微生物单元操作的下游使用，或在对微生物敏感 的单元操作上游使用。微生物滤器还在过滤水输送系统中使用。管理部门允许在水的分配系统中用微生物滤器，甚至在用水点使用，只要经过了验证并且有保养。用水点的微生物滤器，只是对用另外方法良好保养设备出的水，起到提高微生物质量的作用，不能 作为主要的除菌设备。水系统微生物控制方法的效能，要用微生物滤器上游的取样水进行评估。还可在微生物滤器上游附加与水流速率（见消毒）匹配的紫外灯，在水到达微 生物滤器前，对微生物进行灭活。这一措施大大减少微生物渗透现象并能延长滤器的使 用寿命。

 

11、紫外光

 

消毒这一节要讨论用发射254nm波长紫外灯的低压紫外灯进行灭菌，但紫外光在化学纯化上也有用。254nm的紫外光能破坏臭氧。发射约185nm波长（以及254nm波长）光线的中压紫外灯可用于破坏原水中的含氯消毒剂，以及用于水预处理的暂存阶段。用高强度这样的紫外光，或与其他氧化消毒剂合用，可降低再循环分配系统总有机碳的量。 有机物一般转变成二氧化碳，平衡转化成碳酸氢离子，和未完全氧化的羧酸，均能用离子交换法去除。应注意的问题有：紫外光的强度和水被照射的时间、随着灯使用时间延 长，紫外光逐步减弱、与水接触面紫外吸收膜的逐步形成、原水次氯酸化中的不完全光 解、氯胺光解释放的氨、紫外灯失效、用185nm紫外光的分配系统中穿透率下降。解决办法有：监控紫外灯失效和膜堵塞的常规检查或发射能量警报、紫外灯罩的常规清洗、 下游氯的检测、下游设去离子器、紫外灯的常规更换（约一年）。

 

12、蒸馏

 

蒸馏器通过热汽化、除雾和水蒸气冷凝，对水进行化学和微生物纯化。蒸馏器有好几种类型，有单效、多效、和蒸汽压缩型。后两种产水量大，效率高，用于大的蒸馏系统。蒸馏水系统对原水质量要求与膜系统不同。蒸馏法应考虑先去除对热转换器表面会产生腐蚀的硬度杂质和硅杂质，以及去除可能随水蒸气挥发或冷凝的杂质。无论一般的理解如何，最好的蒸馏工艺不能保证完全去除污染离子和内毒素。大多数蒸馏器可以把这些杂质的浓度降低3〜4个数量级。应注意的问题包括：挥发性有机杂质的带入，如三卤代甲烷（见原水要求），以及气体杂质的带入，如氨和二氧化碳、除雾故障、蒸发器溢流、排水不当、冷凝器和蒸发器中的滞留水、泵和压缩机的密封问题、蒸发器和冷凝器泄漏、启动和运行期间电导率质量变动。

 

解决方法包括：采用先去除二氧化碳的步骤，用以去除溶解的二氧化碳和其他挥发性杂质或不会冷凝的杂质；用可靠的去雾方法减少原水液滴雾沫；目视或自动的高水位指示，监测锅炉溢流和过沸；用消毒泵和压缩机，以减小原水和冷凝水中微生物和润滑剂污染；不工作时正确排水，以减少锅炉水中微生物生长，以及与其有关的沸水中的内毒素积聚；经常清洗，将锅炉水中杂质的积聚控制到最小；用在线电导率传感和自动转换到排放的方法，防止蒸馏器启动或出故障时不合格的水进入成品水分配系统中；周期整体检查小孔泄漏，保证冷凝水中不含未挥发原水的污染物。

 

13、贮罐

 

贮罐包括在水分配系统中，具有一定工艺设备容量。贮罐应得到常规保养，以保证连续供应满足生产需要。贮罐的设计和运行要求能防止或减少菌膜的生成，减少腐蚀，有助于化学消毒，并保证机械完整性。这些要求包括用密封罐，内壁光滑，具有喷淋封顶，使用能加热夹层隔离的贮罐。这样能减少腐蚀和菌膜生成，并有助于热消毒和化学消毒。贮罐要有排气装置，以补偿水位改变的动力差。这可以通过在与大气相通的排气口安装配置有疏水性的准确定位且能热追踪的过滤器来实现。细菌滤膜。也可用经过膜过滤的自动加压排气系统。两种情况下，防暴警报器可保证罐的完整性。应注意的问题包括：由于不规则或不完全消毒造成微生物生长、腐蚀，由于出口滤器被冷凝水堵塞、警报器失灵，造成微生物污染。

 

14、分配系统

 

分配系统的结构，应能用再循环的方法让水在管道中不停流动。应避免使用无循环、有死角、单向或分段的系统。如果不能避免，则应做周期冲洗，加强检测。经验证明，连续再循环系统易于保养。泵的设计应能输送冲力大的水，加快热输送（对热水消毒系统）和化学消毒液的输送。冲力大的水流能减缓菌膜的生成，并减少菌膜带入的微生物。 如用多个泵，则应防止微生物对系统的污染。

 

分配系统的构件和管路应有一定斜度，安装有排放口，可将系统的水完全放净。不锈钢分配系统中，如用高温循环，应避免死角和慢速，装阀门的接口长度和直径比不得大于6。如用耐热塑料接口，则该比例应更小，避免出现菌膜容易生长的冷点。室温分配系统，应减小盲管比例，保证能排空，如用蒸汽清洗，应保证一定斜度和低排水位，以排除冷凝水，并可成功消毒。如输送管和部件中水的排空具有做微生物质量要求，则应用干燥压缩空气进行完全的干燥（如果采用保护员工的措施，可用氮气吹干）。排空后仍然是湿的表面，也会生长微生物。分配系统放出的水，不经过纯化步骤不得回到系 统中。

 

分配系统的设计应包括在贮罐或其他位置上，如再循环系统的回水管上，安装取样 阀。主要的取样位置应为使用点出水阀。与工艺设备或辅助设备的直接连接，应注意水不得倒流回分配系统。为特定用途分配水的使用点，与其连接的阀门和热交换器不得降 低水的化学和微生物质量。水分配系统应能清洗消毒。系统可能连续在消毒条件下运行， 或做周期清洗消毒。

 

15、安装，结构材料和组件选择

 

安装技术很重要，因为安装技术会影响系统的机械强度，耐腐蚀性能和系统的清洗消毒效果。阀门安装应有助于重力排放。管路支架应有一定排放斜度，并在热度和流速不正常时也能承受。系统组件的连接，如运行部分、贮罐、输送管道，应注意预防可能问题的发生。不锈钢焊接处应连接良好，内部光洁，没有腐蚀。用低碳不锈钢，必要的金属填充料，情性气体，自动焊接机，定期检查和成文的记录，均能保证焊接质量。随后清洗和钝化，对去除污染和腐蚀物是重要的，并能再生钝化抗腐蚀表面。有时，塑料 材料可以融烧焊接，内表面也应光洁均匀。应避免使用粘合胶和粘合溶剂，因为容易产生沙眼和溶出物。机械连接如法兰板，应防止产生直角、空隙、渗漏和沙眼。解决办法包括：定位良好、垫片大小合适、适当的空间、封口施力均匀、防止用螺纹接口。

 

结构材料的选择应与使用方法匹配，如消毒、清洗和钝化，温度适合是选材的重要问题，因为运行和消毒时，部件表面处于高温。拟用化学物质或添加剂进行系统的清洗、控制和消毒的，应使用能耐受这些化学物质和添加剂的材料。材料应能耐受高速水流， 不锈钢钝化氧化铬表面不会腐蚀和磨损。金属材料如不锈钢的抛光，用精研机抛光，特 殊砂光或电抛光，均应适合于系统的设计要求，均能抗腐蚀，抗微生物，并适于化学消毒。辅助设备和固定件材料，如封口、垫圈、隔膜、过滤介质和膜，均不得产生可溶出 物，不得散落，不得生长微生物。与不锈钢表面接触的绝缘材料应不含氯化物，以防止 加速腐蚀破裂而导致的系统污染、贮罐和关键部件的损坏。

 

规格要求很重要，以保证选材正确，应作系统鉴定和维修时的参考。不锈钢的轧钢报告、不锈钢成分报告、额定值和非金属材料处理能力，均应对其适用性进行审查并归档备查。辅助设备部件的选择应能保证其不引入污染。热交换器的安装应能防止热转换介质渗漏到制药用水中，热交换器的设计应具有检漏的方法。泵应有防止污染水的密封消毒设计。阀门应具有光滑的内表面，具有开关水的密封和关闭装置，如隔膜阀。在水流进出区，带阀壳或关闭装置的阀（如球心阀、旋塞阀、闸阀和球阀），应避免使用。

 

16、消毒

 

水系统微生物的控制一般通过消毒的方法。系统可以用热消毒和化学消毒法。热消毒可以用周期或连续循环热水消毒、或蒸汽消毒。常用消毒温度不低于80℃，但不低于65℃连续循环的水可有效地在绝缘的不锈钢分配系统中应用，要注意这样的自身消毒温度在输送中保持均匀。这些技术仪限于要用高温消毒的系统。虽然热消毒法能杀灭菌膜中的微生物，通过连续或间歇抑制来控制菌膜的生长，但热消毒无法去除已有的菌膜。当消毒停止，杀灭的完整菌膜又可作为菌膜快速再生长的营养来源。遇到这样的情况，常规热消毒与化学消毒结合起来，可能更有效。热消毒频率越高，菌膜的形成和再生长越能被消除。适当时，可用化学消毒法。化学消毒法适用于多种器具材料。

 

化学消毒法一般用氧化剂，如卤代化合物、过氧化氢、臭氧、过氧乙酸，或者混合使用。卤代化合物是有效的消毒剂，但难以从系统中去除，并可能留下菌膜。过氧化氢、臭氧和过氧乙酸能将细菌和菌膜氧化，生成活性的过氧化物和游离基（氢氧根）。臭氧的半衰期短，需要在消毒过程中连续加入达到有效浓度。过氧化氢和臭氧，很快降解为水和氧；过氧乙酸在紫外光下降解为乙酸。事实上，臭氧在使用点用254nm紫外光迅速降解为氧，作为连续消毒十分有效。

 

在线的254nm紫外光也可用于系统循环水的连续消毒，但这样的设备应与水流匹配。 这样的设备可以对流经的微生物灭活（但不是100%)，但不能用于控制该设备上游和下游已经存在的菌膜。但与常用的热消毒和化学消毒法联合使用，或者放在紧靠细菌过滤 器上游位置，将是十分有效，并能延长系统消毒周期。

 

应注意，在长的很好的菌膜中的微生物，是非常难于杀灭的，即使用强氧化灭菌剂。 刚形成的菌膜较薄，灭菌剂对其更有效。所以，经常用灭菌剂消毒，使得在消毒处理之间菌膜生长得到控制，以达到最佳效果。

 

消毒步骤需要验证，验证该消毒步骤减少微生物污染到一定限度的能力。热消毒法的验证，应包括热的分布研究，整个系统是否都能达到消毒温度，包括使用点的阀体。化学消毒法的验证，应证明化学消毒剂的有效浓度，全部工作表面均能得到消毒，包括使用点阀体。消毒后，化学消毒剂应能被除净。验证项目中重要的一项为检查和定量测定消毒剂的残留或消毒剂降解产物的残留。消毒的频次取决于系统微生物监控结果，微生物监控结果不得超出规定限度。微生物检测数据趋向分析结论可用于确定保养警报水平。消毒频次的确定，应能确保系统运行处于微生物控制状态，运行中微生物不得超过警报水平（见警报和行动水平以及标准）。

 

17、运行，保养和控制

 

应建立预防性保养计划，保证水系统处于控制状态。预防性保养计划应包括：

①系统运行操作方法；

②关键质量和运行条件的监测，包括关键仪器的校验；

③周期消毒计划；

④部件的预防性保养；

⑤机械系统和操作条件变更管理。

 

（1）运行操作  应有成文的系统操作规程，常规保养规程和纠正规程，并规定什么时候需要采取措施。规程应认真编写，详细规定各岗位的职责，规定进行各项工作的负责人， 以及各岗位如何进行工作。对这些规程的有效性，应在水系统验证过程中加以评估。

（2）检测计划  关键质量指标和运行参数，应有成文的规定，并应进行监测。检测计划包括在线传感器或自动化仪器（如，总有机碳测定仪、电导仪、硬度仪和氯检测仪）的 组合，运行参数的自动记录或手工记录（如，流经炭床、滤器或反渗析器的水流速或压 力下降），以及实验室检验记录（如，总菌落数）。还应包括取样的频次、评价检测结果的要求，以及启动纠正措施的条件。

（3）消毒  按照系统的设计和选择的运行单元，对系统应进行常规周期消毒，保持系统处于微生物控制状态。上面已经叙述了消毒技术。

（4）预防性保养  预防性保养计划应有效。预防性保养计划应明确要做怎样的预防性保养，保养工作的周期，以及保养记录成文的要求。

（5）变更管理  机械构成和运行条件必须进行管理。建议的变更应经评估其对整个系统的影响。应决定在变更后要不要对系统进行再鉴定。水系统变更决定后，有关的图纸、 手册和规程应随之而修订。

 

制药用水取样过程中均匀分布属性取样的考虑要点

 

日常取样中通常需考虑

 

所有质量属性均匀分布在系统中吗？

答案是否定的，在制药水系统中，如果质量属性是化学成分（例如硝酸盐，电导率，重金属，TOC），那么该组分被认为是均匀分布的（第二热力学定律）。然而，如果质量属性本质上是生物学的（例如，细菌，内毒素），则质量属性将非均匀分布。非均匀分布的属性要准确地进行抽样更具挑战性，因为这些属性可能会随着系统的不同而不同。 

 

均匀分布的属性取样考虑

 

均匀分布的杂质（包括离子杂质，有机杂质，硝酸盐，重金属等）使用在线监测，如果通过抽样和实验室分析验证了在线仪器位置的杂质水平能够预测所有POU的水平。得到的数据可能用于质量控制或排水目的，这些杂质的取样和测试通常在分配回路返回时完成，但也可以在其他位置进行。

 

均匀分布杂质可能在特定点下游的系统被引入，例如在POU阀（例如软管，垫片或POU热交换器）之后的化学污染源可能会在一个特定位置离开系统时污染水。子环路，并联环路或系统的其他隔离部分内的化学污染源可能会污染水只在系统的那部分。因此，这些子回路和POU位置中的水的纯度可能不会由安装在主分配系统中的在线仪器精确表示，在系统子回路中，为了精确测量这些杂质，可能需要额外的在线仪器，或者可以在这些子回路内的POU处采用手动测试。

 

GMP检查要点  制药用水

 

检查要点1：机组相关档案（包括设计安装图纸）；

检查要点2：工艺用水流向图（总送总回储罐、各用水点）有无盲管；

检查要点3：工艺用水电导率及控制指标；

检查要点4：原水、制药用水的水质监测规定及相关记录；

检查要点5：纯化水管道的清洗、消毒、维护保养规程及相关记录；

检查要点6：纯化水系统的风险评估（偏差以及变更情况）；

检查要点7：纯化水系统的验证情况。