目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。本文主要概括原料药生产工艺变更及药品制剂处方中已有药用要求的辅料变更的分类及对应研究工作。

为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，此指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。

变更后样品稳定性试验一般采用1~3批样品进行3~6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。

一、原料药生产工艺变更

研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。变更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质。可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶型，这里的晶型包含水合物、溶剂化物及无定形物。

I类变更包括更试剂、起始原料的来源变更；提高试剂、起始原料、中间体的质量标准。

Ⅱ类变更为变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准。

Ⅲ类变更一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著的影响，主要包括：变更反应条件，变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料的工艺变更也属于此类变更的范畴。总体上，此类变更不应引起原料药质量的降低。如果研究结果显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，需提供充分的依据，证明此种变化不会影响产品的安全性，并提供此种工艺变更的必要性依据。另外，还要对变更前后原料药的稳定性进行全面的对比研究。

二、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料

制剂处方中已有药用要求的辅料变更一般包括变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类。当处方中辅料涉及上述多种情况时，除了进行各自相应的研究工作，还需要按照技术要求较高的变更类别进行。

研究工作中重点关注以下方面：第一，辅料的性质。变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度。第二，制剂的特性。对于不同特性制剂，处方中已有药用要求的辅料变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的。

Ⅱ类变更包括变更辅料来源、型号或级别，辅料用量变更及变更辅料种类三种。值得注意的是，该指导原则提到，当处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。对于片剂、胶囊、植入剂等固体制剂而言，建议重点考察变更前后溶出、释放行为的相似性；对于半固体制剂和液体制剂，建议选择适当的实验方法证明变药物的粒度分布及晶型在变更前后保持一致。

Ⅲ类变更一般认为是对药品质量可能产生较显著影响的变更，如缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于10%，或释药控释性辅料种类发生变化；普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化；半固体制剂添加了新的渗透促进剂；制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变；注射剂辅料种类或用量发生变更等。

此类变更涉及生产过程变更的，需对新的生产过程进行研究和验证。研究发现变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。此外，要对至少1~3批生产规模产品或在GMP车间生产的样品进行3~6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。考虑到此类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。如无法进行生物等效性研究，可考虑进行临床试验。