一．什么是玻璃转化温度？

玻璃化转变温度（glasstransition temperature，Tg）是指无定形物质由玻璃态转变为高弹态或高弹态转变为玻璃态所对应的温度区间。如下图所示。

通常，无定型的非晶态物质只有一个Tg；而结晶的结晶态物质因含有部分无定型部分，达不到百分之百的结晶，通常有一个熔点Tm和一个Tg。

二．玻璃转化温度的影响因素

1.  结构因素

从分子运动的角度来说，Tg是聚合物链段开始冻结的温度。因此可以使链段活动能力增强的因素都会导致Tg下降，使链段活动能力下降的因素都会导致Tg提高。

（1）主链结构

A.  单键键角的影响

单键中的键角越大（键角大小：-Si-O->-C-N->-C-O->-C-C-），结构越稳定，活动能力越弱，Tg越大。

B.  主链中的单键数目

主链中含芳杂环越多，单键数目越少，链段活动能力越差，Tg越大。如下图所示：

C.  孤立双键

主链中含有孤立双键的链段比带有取代基的双键的链段活动性能更高，因此Tg更低。如下图所示：    

（2）侧链基团

A.极性基团-极性越大，链段活动阻力越大，Tg越高；如下图所示：

B. 非极性基团-体积越大，使链段活动下降，Tg越高；如下图所示：

C. 对称性-使极性部分抵消，链段活动增强，Tg变低；如下图所示：

(3) 分子间作用力

氢键和离子键使链段的活动能力下降，Tg升高。

2.其它因素

(1) 交联作用-使链段活动能力减弱，Tg升高。

(2) 结晶程度-结晶度越高，链段的运动能力越差，Tg越高。

(3) 分子量-Tg会随着分子量的增加而升高，当但分子量增加到一定值，Tg值不变。

(4) 增塑剂-使分子间作用力减弱，链段活动能力增强，Tg降低。

三．玻璃转化温度的检测

聚合物在发生玻璃化转变时，力学性能、比热、比热容等发生变化, 因此玻璃转化温度可以通过差示扫描量热法（DSC）、调制差示扫描量热法（MDSC）、热机械分析法（TMA）、动态热机械分析（DMA）来检测; 目前药物的Tg常用DSC来进行检测。DSC典型图谱如下所示，玻璃化转变温度的特征是一段台阶。

DSC测定Tg时，要注意以下仪器参数和因素;

1.  升温速度

下图为同一样品分别在5、10、25、30、40℃/min的升温速度下的测定DSC曲线。

当升温速率过慢时，DSC不会产生较大的温差，从而不会体现明显的Tg相变台阶；升温速率过快，热流平衡会发生滞后，导致测得的Tg会偏大。因此升温速率不同，会导致测定的Tg也会不同。

2.  样品厚度

下表为不同厚度样品的Tg测定值，结果很明显：厚度越大，Tg测定值越大；这是因为厚度越大，完成玻璃化转变所需要的热量就越多，热流平衡容易发生滞后，因此Tg结果偏大。

3.  含水量

样品中水分含量不同，测定的Tg也会不同。

下图为不同含水量的高分子辅料soluplusDSC曲线图，其中A为不含水的soluplus的曲线图，B为含2.4%水分的soluplus的曲线图。

从图中可以看出：不含水的soluplus的Tg值为75.6℃，而含水的soluplus的Tg值为63.7℃；这是由于水分子的相对分子量小，活动性强，可以提高聚合物的链段活性，使Tg值降低；此外水分子间有较强的氢键作用，使聚合物的分子间作用减弱，链段活动能力增强，Tg降低。

因此，一般认为水分含量越低，Tg越高。

4.  药物含量

样品中载药含量不同，测定的Tg也会不同。如下图所示，曲线A-F分别代表含有0%、5%、10%、20%、30%、40%和50% 利托那韦的利托那韦-soluplus DSC曲线。

从上图得到：soluplus的载药量由0-50%，Tg值分别为75.6℃、70.3℃、68.2℃、66.0℃、64.8℃、56.7℃、54.8℃，可能是因为soluplus结构中的羟基、羧基与利托那韦的酰胺结构相互作用，导致Tg值随着载药量的提高而降低。

四．在制药工艺中的应用

1. 喷雾干燥

喷雾干燥的整个过程分为3 个干燥阶段：料液预热阶段（AB段）、料液恒速干燥阶段（BC段）、降速干燥阶段（CD段），如下图所示：

从图中可以看出：在料液预热阶段（AB段）：常温料液刚被雾化后，其温度很快被周围的干燥空气加温，此时雾滴的温度高于料液的玻璃化转变温度Tg，故料雾表面保持液态；在料液干燥的恒速干燥阶段（BC段）：此时料雾的表面温度保持干燥空气的湿球温度，料雾内部水分迁移和表面水分蒸发，随着料雾含水量的减少，料雾的Tg值逐渐提高，干燥空气不断把热量传递给雾滴，因此干燥空气的温度在降低，当雾滴表面开始固化时，恒速干燥阶段结束。在料液干燥的降速干燥阶段（CD段）：此时料雾表面仍在蒸发水分，料雾表面不仅开始固化，而且逐步固化的颗粒的温度开始逐渐上升,同时，颗粒中的水分不断减少，颗粒由于失水使得玻璃化转变温度升高，直至超过颗粒本身的温度，从而颗粒由表及里完成玻璃化转变，料雾也从液体转变为玻璃体[7]。

良好的控制料液在干燥过程中的玻璃化转变是控制最终产品质量的关键，因此必须控制好影响Tg值的因素。

2. 冻干工艺-退火

由于冻干过程比较快速，药液中的有些结晶成分不能完全结晶，如果该成分能为制品提供结构支撑或抗体在完全结晶后更稳定，那在升华干燥前必须将其完全结晶。因此可以将搁板温度提高到玻璃转化温度Tg之上，并保持设定的时间进行退火操作，强化结晶，提高非晶相最大浓缩液的玻璃化温度；还可以改变冰晶大小分布与形态，加快干燥。

3. 固体分散体

固体分散体（Solid dispersion，SD）是指将药物以分子、无定型或微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。

如热熔挤出技术制备固体分散体时，载体的玻璃转化温度是个非常重要的工艺参数；一般Tg值应较低, 这样才有一定的操作性，挤出设置温度应高于Tg 20~30℃，以保证载体良好的流动性，但是要低于药物与载体的分解点以保持稳定性。

4. 对包衣膜的影响

 Tg值对包衣材料的熔融过程、包衣膜的形成过程以及产品的有效期有密切联系。

Tg值较低，会加快膜的愈合；但是有些包衣材料的Tg（玻璃转化温度）较低，在加速条件下，聚合物形成的包衣膜会变的更加致密，阻碍药物溶出，使溶出变慢。

小结：Tg 值是药物研发过程中一个重要的关注点，涉及的工艺也很多，本文只是列出一部分。

参考文献：

1.赵亚奇等，关于影响高分子材料玻璃化转变温度因素的教学分析，高分子通报。

2. FTIR、DSC、TG在聚合物材料一致性控制中的应用及其影响因素的研究

3. 周义敏等，影响测试Tg的因素。

4. Yrj o H. Roos,GlassTransition Temperature and Its Relevance in Food Processing.

5. César Leyva-Porrasetc,Application of Difffferential Scanning Calorimetry (DSC) and ModulatedDifffferential Scanning Calorimetry (MDSC) in Food and Drug Industries[J],Polymers.

6. 谢雪梅，热熔挤出技术制备利托那韦固体分散体的研究。

7. 黄立新等，喷雾干燥过程中产品玻璃化温度转变和质量控制；林产化学与工业.