FDA于2021.12.23发布了一则指南草案“Assessing the Credibility of Computational Modeling and Simulation in Medical Device Submissions”，目前，该指南草案正在征集意见中，意见征集截止日期为2022.3.24。

FDA制定本指南草案的目的：

为了协助行业和FDA工作人员评估用于支持医疗器械递交的计算建模和模拟(CM&S，也叫in silico methods)的可信度。

适用范围：

本指南草案旨在提供一个通用框架，用于评估医疗器械上市前提交文件中CM&S的可信度，该文件包含传统V&V证据和/或其他类型的支持数据。

适用于基于物理、机械或其他基于第一原理的模型，如电磁学、光学、流体动力学、传热传质、固体力学、声学和超声波中常用的模型，以及生理过程的机械模型。本指南不适用于统计或数据驱动模型，如机器学习或人工智能。未涉及如何进行建模研究的方法，也未涉及如何收集证据以支持可信度评估的技术细节，也未就支持监管提交所需的具体可信度水平提供建议。适用时，其他器械专用的指南文件和FDA认可包含CM&S建议的标准可与本指南结合使用。

医疗器械的CM&S的好处有哪些？

1、可以简化开发和减少与上市前器械评估相关的负担。

2、可以揭示传统体内或体外评估无法获得的重要信息，例如在研究样本中无法检测到的严重和意想不到的不良事件，但在预期人群中发生的频繁程度足以引起关注。

CM&S可能用于支持上市前提交的方式有哪些？

包括但不限于：

1、In Silico Device Testing 模拟器械测试：

模拟医疗设备的计算模型可用于生成支持器械安全性和/或有效性的信息（例如，植入式支架的模拟耐久性评估）。设备的计算模型还可以与模拟患者模型耦合，以模拟代表性体内条件下的器械性能（例如，预测金属植入物能量吸收的模拟电磁模型）。另一种可能性是，物理设备本身在模拟患者模型上进行测试，例如生理闭环控制设备的硬件在环测试（hardware-in-the-loop testing），其中控制器驱动的治疗转换为患者模型的输入，患者模型响应被转换成信号，并传回控制器。

2、CM&S used within medical device software 医疗器械软件内使用的CM&S：

计算建模可实现为设备软件功能，其可包括拟用于一个或多个医疗目的的作为医疗设备的软件（SaMD），这个软件不作为硬件医疗设备的一部分，或在医疗设备（SiMD）中的软件中实现，该软件通常嵌入硬件设备内或是硬件设备的一部分。例如，分析患者数据作为计算模型输入以估计临床生物标志物（如分数流量储备）的设备软件功能，或为术前计划模拟手术期间患者反应的设备软件功能。

3、In Silico Clinical Trials 模拟临床试验：

模拟临床试验是CM&S的一种应用，使用模拟患者的“虚拟队列”评估设备性能，模拟患者具有代表指定患者群体的真实解剖和生理变异性。模拟临床试验可以补充现实世界的临床试验（例如，增加或减少纳入排除标准的尺寸/数量，或提供改进的纳入排除标准），而不是取代它们。

4、CM&S-based qualified tool 基于CM&S的合格工具：

用于开发或评估医疗器械的基于CM&S的工具可以作为提案提交给CDRH，并作为非临床评估模型（NAM）用于预测器械安全性、有效性，或性能。

如何证明以上CM&S方式的计算模型是可信的？

在所有情况下，都需要证明计算模型是可信的。

科学文献中已经建立了模型可信度评估的方法，并在不断发展。证明模型可信度涉及各种活动，包括验证、确认、不确定性量化、适用性分析以及充分性评估。FDA认可的标准American Society of Mechanical Engineers (ASME) V&V 40 Assessing Credibility of Computational Modeling through Verification and Validation: Application to Medical Devices用于评估对医疗器械计算建模的验证、确认以及不确定性量化（VVUQ）活动。然而，ASME V&V 40假定能够执行传统验证活动，即将模型预测与良好控制的验证实验进行比较。对于在上市前提交中使用的计算模型，通常有许多不同的证据来源可用于支持模型可信度，包括临床研究结果、稳健模型校准结果或总体水平验证结果。本指南使用了ASME V&V 40的关键概念，但为在包含此类非传统证据的医疗器械监管提交文件中证明CM&S可信度提供了更通用的框架。