儿童是一个特殊的群体，每个地区的儿童之间都有差异。不同地区的儿童解剖学和生理学都可能存在差异。这导致了儿童用药设计在药物安全性、毒性以及可接受性等方面存在许多挑战。

 

儿科用药中，对于处方中添加的任何辅料都应该严格注意。虽然其被认为是惰性的，但儿童未成熟的器官缺乏代谢酶，可能会导致辅料堆积，从而可能出现辅料毒性。

 

从处方的角度来看，为了提高和保持药物的依从性和可接受性，儿科用药有相对容易和安全可靠的给药方式。

 

目前存在许多儿科专用给药方式，包括口服液、迷你片、咀嚼片颗粒剂等。

 

儿童对剂型的接受程度很大程度上取决于儿童的个体特征，如年龄、体重和发育阶段等。

 

图1 欧洲批准的儿科药物（EMA报告）

 

“儿科药物法规”于2007年1月26日在欧盟生效，其目标是通过促进0至17岁儿童药物的开发来改善欧洲儿童的健康。该法规确定了以下三个主要目标：

 

（1）鼓励儿科用药的研究，增加儿科用药的可获得性；

 

（2）在符合伦理道德的前提下，实施更多高质量的儿科临床研究；

 

（3）完善儿科用药信息。

 

而国家药品监督管理局药品审评中心也于2021年6月1日开通儿童用药专栏，将儿童用药相关政策法规、指导原则、培训资料等予以集中公开。

 

可以看出，我国越来越注重儿童用药的问题，所以后续很长一段时间内，儿童用药的研发都将是药物研发人员关注的重点。

 

儿童胃肠道解剖学和生理学研究

 

 

确定儿童和成人之间胃肠道系统组成的解剖学和生理学差异，对于实现儿科安全、无毒和有效的给药至关重要。

 

此外，对生理差异的研究也可以更好地为儿科药物开发提供信息，并有助于通过监管审查。

 

图2 儿童胃肠道与成人胃肠道生理差异示意图

 

（1）口腔

 

新生儿的舌头短而宽，在4岁时下降到口咽部。

 

在儿童发育过程中，喉部向下移动，咽部与食道和气道相连，从而增加了吸入药片的可能性。这种发育变化限制了固体口服剂型在婴幼儿人群中的使用。

 

（2）食道

 

食道可以将食物从口腔输送到胃中。在新生儿中，食道的长度为18厘米，三岁时再增加2厘米，10岁时达到成人标准25厘米左右。

 

在通过食道运输之后，内容物进入胃，在那里进一步消化。

 

在儿童和成人之间观察到的主要生理差异是食道的长度和直径，食道的大小随着孩子的长大而增加，这种差异可能会影响总转运时间。在较小的儿童中，由于食道较短，内容物排空到胃中的速度会更快。

 

新生儿食管下括约肌不成熟，导致新生儿频繁出现胃食管反流病症状。这不仅会改变转运时间，还会改变实际到达胃的药物总量，因为当反流时，一些内容物可能被排出口腔。

 

（3）胃

 

胃继续消化并将内容物分解成液态，然后将内容物转移到肠道中。而儿童和成人之间的胃生理学如胃pH值、液体体积和胃排空时间差异可能会影响药物的吸收，特别是对那些在胃中吸收的药物。

 

尽管一些吸收发生在胃内，但大部分吸收发生在小肠内，因此，胃排空和肠蠕动是吸收较为关键的限速步骤。与成人相比，新生儿的胃排空慢，胃排空时间的增加、肠道通过时间的缩短以及肠道吸收表面积的减少可能会导致新生儿的吸收减少。

 

此外，胃的容量也随着年龄的增长而增加，新生儿为10-20毫升，2岁时为200毫升，16岁时为1500毫升。这对于低溶解度的BCS II类和IV类药物来说意义重大，因为较大的胃液量会让溶出增加。

 

（4）肠

 

胃消化后，内容物进入小肠。

 

儿童与成人不同的肠道生理因素（如肠道通过时间、肠道通透性、胆汁分泌、肠道微生物等），导致了不同的药物吸收能力。

 

在2岁以下的儿童中，大肠的尺寸约为52厘米，4-6岁增加到73厘米，9-11岁增加到95厘米，小肠的尺寸在300-350 cm之间，具有数量上显著减少的皱襞。

 

·下表为儿童和成年人胃肠道的生理差异汇总。

 

表1 儿童和成人胃肠道生理差异

 

儿童的药代动力学

 

由于儿童和成年人之间的药代动力学具有一定的差异，这无论是对药物还是对辅料都会产生一定的影响，因为可能会影响到制剂最终的剂量。

 

许多常用的药物辅料在成人群体中进行了全面的短期与长期安全性毒性研究，但没有在儿童中进行，如果药物辅料不是惰性的，那么以高于规定值的浓度给药，就可能会导致相当大的副作用。

 

（1）吸收

 

由于胃肠道发育与成人不同，吸收可以显著不同。

 

影响吸收程度的因素包括胃肠道表面积、肠通透性、胃pH、胃排空以及胆汁分泌等。

 

由于儿童生长发育过程中胃pH值是变化的，所以弱碱性、弱酸性药物的吸收可能会发生显著变化。

 

肠道转运也是药物吸收的关键。在新生儿中，由于胃肠道蠕动频率降低，肠道转运时间增加；而在婴儿期，胃肠道蠕动增强，导致肠道转运时间减少，所以药物可能没有足够的时间充分吸收。

 

其他因素如胆盐、胃排空等也都会影响药物的吸收。

 

（2）分布

 

在吸收之后，药物的分布与它的物理化学性质有关。

 

随着婴儿的生长发育，细胞内和细胞外的总水浓度下降，儿童的约为80-90% v/w，成人的约为55-60% v/w。

 

因此，亲水性物质如苯巴比妥的分布量会因身体含水量的不同而不同，婴儿需要更大的剂量才能达到与成人相同的治疗效果。

 

此外，婴儿血脑屏障发育不成熟，因此某些药物或辅料的毒性风险显著增加，如乙醇和丙二醇。

 

（3）代谢

 

肝脏是主要负责新陈代谢的器官，药物在肝脏被代谢成无毒和水溶性更好的化合物，减少毒性并通过尿液和胆汁排泄出体外。

 

在婴儿中，代谢酶未成熟，导致酶的表达和活性受到抑制，从而增加物质积累的潜力，从而导致毒性。

 

另一个影响肝脏清除率的因素是通过肝脏的血流量，而婴儿的肝脏血流量相对较少。

 

（4）排泄

 

排泄是药物及其代谢物从体内排出的过程，主要通过肾脏完成。

 

在新生儿中，肾脏排泄量最低，随着肾脏系统的逐渐成熟，肾血流量也随之增加，2岁时可达到与成人相当的数值。

 

这些血流的变化可以改变排泄的速度，因此，需要据此调整给药剂量。

 

同样，新生儿的肾小管分泌活性也不成熟，7至12个月时的数值才与成人相当。

 

此外，弱酸的重吸收受尿液pH值的影响，如新生儿和婴儿，在pH值较低的情况下，弱有机酸的重吸收较高。

 

如前所述，由于肝和肾系统的差异，儿童和成人的PK（药物动力学）可能存在显著差异，因此，成人使用的药物不能被认为在儿童身上也是安全的。

 

表2 儿童和成人之间肝和肾系统生理学的差异

 

儿科药物剂型

 

儿科人群的药代动力学不仅受胃肠道等体内因素的影响，还受剂型设计的影响，从而影响安全性、有效性以及依从性。

 

下面我们以一些儿科中常用的剂型为例子，分析它们的益处和局限性。

 

（1）剂型

 

儿科制剂开发必须确认适用的儿童年龄，从而根据儿童年龄设计剂型以及药物剂量。

 

此外，剂型必须表现出可接受的适口性，含有合适的辅料，并且符合法规。

 

目前用于儿科的口服给药剂型包括固体剂型(片剂、胶囊、口崩片、颗粒剂以及咀嚼片)和液体剂型(溶液、悬浮液、以及糖浆)。

 

固体剂型由于其长期稳定性较好、生产成本低等优点，仍然是制药业的首选剂型。

 

图3 固体剂型及液体剂型优缺点

 

（2）传统片剂及胶囊

 

传统的片剂和胶囊在儿科人群应用中的一个主要缺点，就是剂量固定。

 

剂量固定就意味着无法灵活给药，只能治疗小范围的目标人群，因为大多数儿科药物剂量是基于儿童体重的而设计的。

 

另一个主要的缺点，是儿童不能吞咽较大的片剂或胶囊。

 

（3）咀嚼片

 

咀嚼片在吞咽前需要咀嚼，害怕吞咽整个药片的患者可以选择服用咀嚼片。

 

此外，在生物利用度不受影响的情况下，咀嚼片剂也可以整体吞服。

 

建议使用咀嚼片的最小年龄为2岁及以上，因为太小的婴幼儿有窒息风险。

 

与片剂和胶囊剂一样，咀嚼片也存在缺乏剂量灵活性的问题。

 

此外，由于咀嚼片在吞咽前需咀嚼，对于掩盖味道以及控制API释放的技术要求较高。

 

同样的，在开发咀嚼片时，也必须满足药物合规性和依从性。

 

由于需要咀嚼，适口性尤为重要。

 

（4）口崩片和迷你片

 

口崩片，是可以在口腔内迅速分解的片剂，FDA建议的崩解时间为30秒，最大片剂重量为500 mg。

 

口崩片已经成为儿科药物很热门的剂型选项，因为其尺寸小并且快速崩，能较大程度上提高患者的依从性。

 

与咀嚼片相似，口崩片的适口性也至关重要。

 

自从EMA颁布了开发适龄制剂处方的法规以来，迷你片剂的开发得到了广泛认可。

 

迷你片剂的优势源于其灵活的给药能力，每单位剂量含有少量活性治疗物质，可以一次一片或多片服用，以满足更高的剂量要求。

 

此外，迷你药片也可以封装在胶囊中，以避免需要服用多个药片。

 

（5）颗粒剂型

 

颗粒剂给药系统，通常封装于小袋中或胶囊中，这种剂型通常需用液体重新复溶（如牛奶、水或果汁等）或撒在软食品（如苹果酱、酸奶和布丁）上。

 

颗粒剂降低了服用难度，并且由于是多颗粒组成，剂量灵活。

 

此外，由于其体积小，颗粒沿着胃肠道均匀分布，从而提了高生物利用度并能最大限度地减少局部刺激和毒性。

 

然而，颗粒剂与食物或饮料共同给药，可能会改变药物的吸收和生物利用度，从而导致治疗效果降低或增加。

 

（6）液体剂型

 

液体剂型包括溶液剂、混悬剂、糖浆剂以及乳剂等。

 

由于液体剂型剂量灵活并且易于吞咽，所以最受儿童群体欢迎。液体剂型灵活给药的能力使其适合从新生儿到青少年的整个儿科群体使用。

 

由于液体制剂的复杂性质，一些功能性辅料被用于处方优化，以促进和提高产品的稳定性和适口性等。这些辅料类型包括防腐剂、增溶剂、甜味剂、调味剂和着色剂等。

 

然而，这类辅料被认为是“有问题的”，在儿科进行的临床与毒理研究很少，所以难以排除潜在的不良反应。

 

因此，应该证明这些辅料的使用是合理的，并在可能的情况下减少这些辅料的使用。

 

此外，与固体剂型相比，液体剂型的储存等成本非常高。

 

（7）儿科制剂的未来

 

世界卫生组织认为，灵活的固体口服剂型是最适合儿童使用的剂型。所以目前开发适合年龄的处方的重点，是易于吞咽、剂量灵活、并容易被儿童接受的固体剂型，包括迷你片剂、口服分散片、微型口腔崩解片等。

 

图4 儿科病人的药物需要个人化

 

安全、有效、提高服药依从性、剂量灵活与准确，是儿科药物研发的主要目的，也是研发人员的主要挑战，尤其是应用于新生儿的药物。

 

儿童是祖国的花朵，是祖国的未来，希望同仁们可以研发出更多适用于儿童的药物，保障儿童的健康。今天的内容就到这里啦，希望今天的分享对大家有所帮助！

 

参考文献

 

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