在制药行业，粉末材料的粒度分布（PSD）已成为药品研发和产品质量控制过程中，需谨慎考虑的关键物料参数之一。原料药和辅料的PSD通过影响工艺过程输出中间体物料的流动性、混合均匀性和可压性等，影响药品质量如溶出度、生物利用度、含量均匀度及稳定性，最终影响药品的安全、有效及质量可控。药品研发及生产的整个生命周期，均应将药物PSD对产品质量的影响纳入风险评估体系中去，并将药物PSD适度体现在物料质量内控标准、中间体控制标准或产品质量标准中去，借助风险评估工具控制药品质量并确保生产一致性。

粒度在各类指导原则中的重要地位

截至目前已有多份指导原则中提到粒径控制，如《化学药物制剂研究基本技术指导原则》中提到原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括原料药的色泽、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型等。在指导原则附录中的多种剂型基本评价项目中均包含粒度，如：颗粒剂、混悬型滴眼剂、软膏剂/乳膏剂/糊剂口服混悬剂、凝胶剂等。

《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》中提到“应对仿制品与参比制剂进行全面的质量对比研究（包括晶型、粒度及粒度分布、液滴粒径、流变特性、黏度、含量均匀度、pH 值、有关物质等关键质量指标）”“原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、液体中的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。如果存在上述情况，则需要考察原料药粒度对制剂相关性质的影响。”

此外，还有多份指导原则的内容也涉及到颗粒粒度，如《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》、《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》、《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等。

粒径控制研究方法

对药物的粒径与分布的控制标准，可根据药物的类型、给药途径和临床需求等综合选择制定。由于粒径控制的重要性，多个指导原则建议应采用多种方法进行粒度分析，与参比制剂进行对比，提供代表性的影像图片，并在稳定性研究过程中考察粒度微观形态的变化。准确的粒径及分布的控制对于保证药物的质量稳定性是必需的。应选择适当的测定方法对药物的粒径及分布进行研究，并进行完整的方法学验证及优化。粒径及分布通常采用动态光散射法（DLS）进行测定，测定结果为流体动力学粒径（Rh），粒径分布一般采用多分散系数（PDI）表示。除此之外，显微成像技术等也可提供药物粒径大小的信息。

偏光显微镜

偏光显微镜可以直接观察到颗粒的表面粒度（大小）及形状，此外还可以直观的校对其他测试方法得到的粒度数据。它的基本工作原理是将显微镜放大后的颗粒图像传输到计算机中，由计算机统计出所设定的粒径区间的颗粒的数量，就可以得到粒度分布。显微镜观察法较为简单便捷，可以判断当前颗粒分散的程度，是否有团聚现象。

缺点是显微镜法的取样量较少，代表性不强，有时不能反映整个样品的水平，因而适合测试粒度分布范围较窄的样品，不适用于质量和生产控制。

激光粒度仪

中国药典0982粒度和粒度分布测定法中明确显微镜法、筛分法可用于测定药物制剂的粒子大小或限度，光散射法（激光粒度仪）用于测定原料药或药物制剂的粒度分布。单色光束照射到颗粒供试品后即发生散射现象。由于散射光的能量分布与颗粒的大小有关，通过测量散射光的能量分布（散射角），依据米氏散射理论和弗朗霍夫近似理论，即可计算出颗粒的粒度分布。本法的测量范围可达0.02～3500μm。所用仪器为激光散射粒度分布仪。

根据供试品的性状和溶解性能，选择湿法测定或干法测定；湿法测定用于测定混悬供试品或不溶于分散介质的供试品，干法测定用于测定水溶性或无合适分散介质的固态供试品。

Zetasizer纳米粒度电位仪

表面电荷取决于纳米药物的粒径大小、组成以及分散介质等。纳米药物的表面电荷一般是基于Zeta电位进行评估。Zeta电位的测定值依赖于测定条件，如分散介质、离子浓度、pH和仪器参数等，应选择适当的方法和介质进行研究。纳米药物的粒径大小不仅影响活性成分的载药量和释放行为，也与药代动力学、生物分布和清除途径等密切相关，甚至可能与纳米药物的递送机制相关。纳米药物的粒径分布涉及到纳米药物质量稳定或变化的程度。因此，纳米药物的粒径大小和分布对其质量和药效作用具有重要影响，是纳米药物重要的质量控制指标。准确的粒径及分布的控制对于保证纳米药物的质量稳定性是必需的。纳米药物表面电荷可极大影响药物的药动学行为，受影响于纳米药物的粒径大小、组成及分散介质等。纳米药物的表面电荷一般是基于Zeta电位进行评估。Zeta电位的测定值依赖于测定条件，如分散介质、离子浓度、pH和仪器参数等，应选择适当的方法和介质进行研究。

显微拉曼光谱仪

拉曼光谱是一种振动光谱技术，与红外光谱所不同的是，红外与分子振动时偶极矩变化相关，而拉曼效应则是分子极化率改变的结果。拉曼由于该技术本身的基本原理，对于药物中辅料信号的响应低于API，可以减少药物中辅料对于API信号的干扰，近年来拉曼技术在药物固态研究的地位逐渐提高。利用拉曼显微光谱仪，对制剂进行信号采集，经软件处理后，对API的信号进行统计并分析，测得制剂中API的粒径。

结语

在药物研发中，研究粒度和粒度分布对于保证药物质量的意义重大，目前已经有多种测定粒度及其分布的方法，在实际应用中多种技术可以联合使用。对原料药及药物制剂中的API粒度进行合理控制是保证药物质量的关键因素之一。