聚乙烯材料具有良好的化学稳定性。在常温下耐酸、碱、盐类水溶液的腐蚀，且不溶于一般溶剂，吸水性小，电绝缘性优良。

 

聚乙烯材料又可以挤出、注射、模塑、吹塑和熔纺等方法成型，是最常用的药品包装容器的原料。

 

为使药品包装容器的瓶口达到密封的效果，一般将采用药用聚酯/铝/聚乙烯封口垫片热合在瓶口上。该类包装材料与药品直接接触时，某些组分会迁移到药品中，并可能会随着给药途径进入人体，对安全用药造成威胁。

 

2015版《国家药包材标准》对高密度聚乙烯瓶及药用聚酯/铝/聚乙烯封口垫片的检测项目中，并没有涉及到有机溶剂残留的检测，所以现行的聚乙烯瓶及垫片质量标准存在质量控制缺陷，有毒有害溶剂的溶剂残留一直是备受关注的风险点，因此需要提高关注度。

 

药品包装材料的残留溶剂主要来自于印刷使用的油墨和复合使用的黏合剂以及生产原料。

 

其中，印刷油墨中常用的溶剂为乙酸乙酯、丁酮、异丙醇、甲苯、二甲苯等；黏合剂常用的溶剂为乙酸乙酯、甲醇和异丙醇等；生产原料中常有的溶剂为正己烷。这些有机溶剂的迁移析出，不仅对人体存在危害，而且对环境易造成污染。

 

所以我国的药监部门对药品包装材料溶剂残留量的控制也日趋严格。

 

《包装材料溶剂残留量测定法》中建立的，是同时测定药品包装用材料12种有机溶剂残留量的检测方法，主要是测定药用复合膜及部分复合硬片中的有机溶剂残留。

 

但是现在常用的高密度聚乙烯瓶及垫片，并没有规定要测定有机溶剂的残留。

 

国内外对药品包装材料有机溶剂残留的研究也仅限于药用复合膜，对于盛装各类胶囊、粉剂、胶丸、颗粒剂、口服液等各种固体或者液体药品的聚乙烯瓶及垫片的有机溶剂残留的研究甚少。

 

因此需要建立相应的检测方法以控制聚乙烯瓶的溶剂残留，提高聚乙烯瓶及瓶垫的质量标准。

 

1 实验部分

 

1.1 主要仪器及试剂

 

仪器：气相质谱联用仪：安捷伦（7000D）；气相色谱仪：安捷伦（7890B-7697A）；十万分之一天平：赛多利斯。

 

试剂：甲醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，乙酸丁酯，异丙醇，二氯甲烷，三氯甲烷，正己烷，苯，甲苯，乙苯，邻二甲苯，间二甲苯，对二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺（所用试剂均为优级纯）。

 

1.2 分析条件

 

色谱条件：后进样口温度180℃，分流比为10：1，检测器为FlD，温度为250℃，色谱柱流速0.8mL/min：柱温为程序升温：初始温度30℃，保持35min，以50℃/min速率升温至80℃，保持20min，再以100℃/min速率升温至200℃，保持1min。

 

质谱条件：离子源温度250℃，电离能量70eV。

 

顶空条件：加热箱110℃，定量环120℃，传输线130℃；样品平衡60min，进样持续时间为0.5min，进样量为1mL气体。

 

1.3 样品的准备

 

收集到甘肃某药厂8个不同批次的高密度聚乙烯瓶和相应的药用聚酯/铝/聚乙烯封口垫片。

 

准确量取50cm²的药用聚酯/铝/聚乙烯封口垫片，裁成0.5cm×0.5cm规格，置于烧杯中加100ml蒸馏水清洗三次，取出，晾干，装入顶空瓶封口；同法制备高密度聚乙烯瓶身的供试品。

 

在110℃顶空进样器中保持60min，然后取1mL气体注入气相色谱仪中，通过DB-WAX毛细管色谱柱（60m×0.25mm×0.5μm）对15种有机溶剂进行检测，经FID检测器收集信号，绘制谱图。

 

1.4 残留溶剂的分离及检测

 

根据YBB00312004-2015《包装材料溶剂残留量测定法》，只规定了12种溶剂的检测，但是在实验的过程中发现，还有其他未知峰。

 

针对未知峰，通过气相质谱联用法，解谱得知化合物有三氯甲烷和二氯甲烷，并再次通过气相色谱仪检测。

 

1.5 外标定量曲线的建立

 

精密称取15种溶剂各0.1g，置于同一100mL容量瓶中，加N，N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，即得母液。

 

精密量取母液1mL，置于100mL量瓶中，加N，N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，即得混合标准溶液。

 

分别吸取0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0mL混合标准溶液注入准备好的装有空白试剂的顶空瓶，使最后的体积均为1.0mL。110℃平衡60min后，顶空注入气相色谱仪分析。

 

1.6 色谱柱的选择

 

对强极性的DB-WAX毛细管柱与强极性的HP-WAX毛细管色谱柱进行了试验比较。

 

在经过气相色谱条件优化后，强极性的HP-WAX毛细管色谱柱仍不能将有机溶剂中的丁酮和甲醇有效分离。

 

而丁酮和甲醇在强极性的DB-WAX毛细管色谱柱中分离效果良好，分离度均大于2.0。峰形对称无拖尾，保留时间稳定。故选取了DB-WAX毛细管色谱柱作为试验所用色谱柱。

 

15种有机溶剂的气相色谱图如图1所示。

 

 

2 结果与讨论

 

2.1 气相质谱联用确定未知峰

 

 

在前期实验中发现样品中有较多未知峰（图2），针对未知峰，选用气相质谱联用仪测定未知峰。

 

采用“1.2”项下顶空条件、色谱条件和质谱条件检测样品中的未知峰；通过解谱，得知未知峰中有三氯甲烷和二氯甲烷，解谱图如图3，4所示。

 

 

2.2 标准曲线及检出限

 

取“1.5”项下的系列标准溶液进行测定，以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y）绘制标准曲线，按3倍信噪比（S/N=3）计算检出限，10倍信噪比计算定量限。结果见表1。

 

 

从表1可以得到，15种有机溶剂在0.007~6.0mg/m²的范围内线性良好，相关系数r均大于0.99，检出限在0.0013~0.0122mg/m²之间，定量限在0.0034~0.0305mg/m²之间，说明仪器的灵敏度高，方法可行。

 

2.3 精密度

 

取1.0mL混合标准溶液，注入顶空瓶中，按照建立的分析条件重复测定5次，计算标准偏差RSD=0.001%~0.054%（n=5），满足实际测定要求。

 

2.4 实际样品的检测结果

 

按照所建立的方法，对8个批次的高密度聚乙烯瓶和8个批次的药用聚酯/铝/聚乙烯封口垫片进行检测，溶剂残留总量结果如表2所示；

 

 

每一批样品的具体结果如表3、表4所示。

 

 

由检测结果可知，口服固体高密度聚乙烯瓶溶剂残留总量虽然小于5.0mg/m²，但是苯及苯类均有检出；

 

8个批次的药用聚酯/铝/聚乙烯封口垫片的溶剂残留总量均大于5.0mg/m²，并且残留量较大，苯及苯类也均有检出。

 

经气相色谱-质谱联用法检测的三氯甲烷在药用聚酯/铝/聚乙烯封口垫片中有检出，如图5所示（图5为药用聚酯/铝/聚乙烯封口垫片2号样品）。

 

 

3 讨论

 

目前，气相色谱-质谱联用仪广泛应用于各个领域的分析检测，技术成熟，使用方便；在分析测定有机化合物方面快速且灵敏。

 

本课题采用气相色谱-质谱联用法检测出口服固体高密度聚乙烯瓶及药用聚酯/铝/聚乙烯封口垫片中存在的未知化合物二氯甲烷和三氯甲烷，并建立了GC-MS法测定高密度聚乙烯瓶及药用聚酯/铝/聚乙烯封口垫片中的溶剂残留方法，灵敏度高、重复性好且操作简便。

 

《国家药包材标准》中，只有药用复合膜及部分硬片规定检测溶剂残留量，而且规定溶剂残留的总量不得过5.0mg/m²，其中苯及苯类每个溶剂均不得检出。

 

但是在我们收集到的样品检测结果中，口服固体高密度聚乙烯瓶的苯及苯类溶剂均有检出；药用铝塑封口垫片的苯及苯类溶剂也基本都有检出，并且药用铝塑封口垫片的溶剂残留总量超过《国家药包材标准》中明确规定的总量限度。且有些样品还有易制毒试剂三氯甲烷的检出。

 

三氯甲烷、正己烷、甲苯和二甲苯在《中华人民共和国药典》2015年版四部通则0861残留溶剂测定法中，被规定为第二类溶剂，应该限制使用。

 

对于新检出的二氯甲烷和三氯甲烷，目前并没有明确的研究成果说明残留的来源。产品的原料、工艺以及储藏过程，都有可能造成二氯甲烷和三氯甲烷的残留。

 

这些有机溶剂的迁移析出对人体存在巨大的危害，违背了安全用药的准则。

 

本次研究的成果，警示我们的生产企业，要提高生产工艺，尽量避免有毒有害溶剂的残留；同时提醒我们的监督部门，应加大力度监督，确保广大人民群众用药安全。