了解药物颗粒的粒径、形状和粒径分布是处方开发中的一个重要环节。颗粒大小不均一可能会影响片剂的含量均匀度、溶出或制备工艺。粒径和粒径分布的数据也有助于判断直接压片法和干法制粒是否可行。

粒径和粒径分布对于预测剂型在体内的行为，如口服制剂在体内的溶出速率也很重要。

粉体的表征在固体口服药物制备过程中是必不可少的，下面我们一起来学习一下相关知识。

1、粒径表征

测量粒径的方法不同，得出的结果可能不同，这是因为样品中的颗粒通常粒径和形状不一，且对于制剂这种多组分体系，测量的结果会更加复杂。

（1）光学显微镜法

光学显微镜法是最基本、最常用的方法之一。一般只需几毫克的物料，就能得到颗粒的外观、形状、结合程度、结构等信息。偏振光显微镜还可以评估颗粒的结晶度。

（2）扫描电镜

扫描电镜是另一种测量粒径、颗粒形状和结构的技术，通常仅需几毫克的原料。扫描电镜可以检测到粒径小于1nm的颗粒，而且由于其焦深远大于普通光学显微镜，还可以观察到颗粒的表面结构。

但在制备样品方面，扫描电镜要比普通光学显微镜耗时，并且不能区分晶体和非晶体。此外，由于扫描电镜视野中一次只能观察到几个颗粒，所以测定粒径分布较为困难。

（3）筛分法

筛分法是一种测定粉体粒径分布的简单方法, 由于是一种直接分析技术，可以在处方开发过程中即时进行，因而通常是优先考虑的方法。但是这种技术需要的物料较多，因此一般用于于分析制剂或辅料。API则由于粒径的限制和不规则的外形，并且用量较大，一般不使用筛分法测定。

筛分法适用于平均粒径大于25~50nm的粉体。

（4）光衍射法

激光衍射是测定药物颗粒粒径分布的首选方法，有干法和湿法之分。

对于干法激光衍射, 我们需要找出合适的压力，使颗粒彼此分开，但又不至于破碎。

湿法激光衍射则要求样品在介质中的溶解度很小且能充分分散，所以经常需要使用表面活性剂来促进分散，但需要注意的是，所使用的表面活性剂不能使颗粒在溶液中发生溶解。预先过滤的饱和溶液可以用来当作分散介质，这样可以有效防止微粒溶解。

超声可以破坏聚沉，但也可能破坏一些脆弱的样品从而使结果发生偏差, 所以在使用超声时要考虑样品的脆性。同时还需考虑到载样量的问题，因为分散溶剂中样品用量过大可能导致聚结。

采用干法还是湿法来测定粒径，取决于几个因素，其中最重要的是物料性质。

对于原料药这种单一成分系统，通常采用湿法，因为易于筛选不溶的分散剂。而对于多组分系统，如散剂或颗粒剂，更倾向于采用干法。

干法的介质是空气，可以避免测定各成分在介质中的溶解度的麻烦。此外，在有足够原料的情况下更倾向于干法, 因为足够的试运行能够保证开发出一种合适的方法。

2、粉体学表征

（1）粉体密度

真密度：物料的真密度是指物料的平均质量与除去所有空隙的固体体积的比值。真密度大小与测量方法无关。

真密度的基本测定方法有如下几种：

①气体比重法或气体置换法

②液体置换法

③液中悬浮法

气体比重法测定真密度所需原料量不多，通常为1~8g，该方法简便可靠、重现性好，且对原料无破坏性，测定完成后物料可以再利用。

松密度：松密度是单位体积的蓬松粉体的质量。单位体积包括颗粒间间隙和颗粒内部孔隙的体积。通常，松密度的测定是将样品小心倒入一个带有刻度的量筒中，然后小心地填平表面，并注意不要压紧样品。表观体积由量筒上的刻度读出，并称量粉体重量。

松密度在工艺开发和制剂生产中非常重要，可以估算出填装一定体积所需的粉末量，如混合机、压片机中的储料槽，或者是胶囊填充器。

振实密度：振实密度是指粉体质量与在规定时间内经振实过的粉体体积的比值。振实密度可以反映物料紧实填装的状态。规则形状颗粒的振实密度一般较不 规则形状颗粒的大。颗粒形状会影响物料的振实密度以及填装性质，而物料的填装性质又会影响固体制剂的生产，包括贮存、加料和压片等。 

图1 松密度及振实密度

（2）粉体流动性

测定API、辅料和制剂的流动性也是固体制剂开发的一部分。进行流动性测定的目的，是保证物料在流经工艺设备如干法制粒机、压片机等机器时具有良好的流动性。流动性差会增加进料难度，从而造成片重差异。

由于粉体流动的复杂性以及影响因素很多，目前尚没有一种单一的方法用来测定流动性。

环境的相对湿度、粉体的紧密程度、粒度分度以及颗粒形状都是影响流动性的因素，任何一个都会对测定结果产生影响。

除了上述的粒径分布和颗粒形状等因素会对粉体流动性产生影响外，松密度和振实密度、键合常数、内摩擦系数等也会影响粉体学的流动性。了解物理和力学性质对流动性的影响可以省去对一些物料流动性的研究，从而可以节省更多的 时间和原料。

压缩系数及Hausner比：压缩系数（CI）反映粉体压实的难易程度，即颗粒间作用力的强弱。

对于流动性好的粉体，颗粒间作用力相对较弱，松密度和振实密度值很接近。而流动性差的物料，其颗粒间的作用力一般较大，颗粒间的桥键使松密度远远低于振实密度。

颗粒间的作用力可以通过CI来反映，CI(%)=（V0-Vf）/V0×100，V0为未振实的表观体积，Vf为振实后的表观体积，CI 和流动性的关系见下表1：

表1 物料不同流动状态对应的压缩系数