摘  要 / Abstract

近年来，中药饮片质量问题频发，对饮片质量控制和监管带来了较大的考验。中药饮片作为衔接药材与中药制剂的桥梁，其质量直接影响中药制剂的质量。中药新药用饮片规格可与临床调剂用饮片不同，其质量控制方法的制定应结合中药新药研究设计的需要。2020年10月12日，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则》。本文以该指导原则的发布实施为契机，分析了中药新药用饮片质量标准现状，并讨论了中药新药用饮片质量标准研究的思路。本文认为中药新药用饮片质量标准研究过程中应关注：①注重饮片整体质量控制，充分考虑药材、饮片、中药制剂的关联性；②提高质控项目及指标成份设定的专属性；③动物来源饮片应对人畜共患病原微生物进行研究；④加强炮制用辅料的原材料源头控制、制备过程控制和辅料成品质量控制研究；⑤根据饮片稳定性研究情况，确定合适的饮片贮藏条件与养护技术。

In recent years,quality problems with Chinese herbal pieces have been exposed frequently,presenting a serious challenge to the quality control and supervision of Chinese herbal pieces.As a bridge between Chinese medicinal materials and traditional Chinese medicine (TCM) preparations,the quality of Chinese herbal pieces directly affects the quality of the TCM preparations.The specifications for Chinese herbal pieces used in new TCM drugs can be different from those in clinical preparations.The quality control methods of Chinese herbal pieces should meet the needs of research and design of new TCM drugs.On October 12,2020,the Center for Drug Evaluation of National Medical Products Administration issued the Guidance on the Processing of Chinese Herbal Pieces for New TCM Drugs.This article analyzes the current status and research methods of specifications for Chinese herbal pieces used in new TCM drugs.Some suggestions are put forward.Firstly,attentions should be paid to the overall quality control of Chinese herbal pieces by fully considering the correlation among Chinese medicinal materials,Chinese herbal pieces,and TCM preparations.Secondly,specificity should be stressed when setting quality control items and markers.Thirdly,studies should be done on zoonotic pathogens with Chinese herbal pieces of animal origin.Fourthly,more efforts are needed to strengthen source control of raw materials,processing control,and quality control of excipients.Lastly,according to stability studies,appropriate storage conditions and maintenance technology should be selected for storing Chinese herbal pieces.

关 键 词 / Key words

中药新药；饮片质量标准；炮制用辅料；饮片贮藏与养护

new TCM drugs; specifications for Chinese herbal pieces; excipient for processing; storage and maintenance of Chinese herbal pieces

近年来，中药饮片质量问题频发给饮片质量控制和监管带来了较大的考验。2018年5月，国家药品监督管理局主持召开中药饮片专题会议，会议就中药饮片系列座谈会提出的问题进行研究，提出逐步研究建立炮制用辅料标准，加强中药新药用饮片的质量控制。2018年8月，国家药品监督管理局印发了《中药饮片质量集中整治工作方案》[1]，在全国范围内开展为期1年的中药饮片质量集中整治，严厉查处中药饮片生产和流通环节中的违法违规行为，加快完善符合中药饮片特点的技术管理体系。

为全面贯彻落实中药饮片专题会议和《中药饮片质量集中整治工作方案》的相关要求，2018年7月，国家药品监督管理局药品审评中心启动了2005年颁布的《中药、天然药物原料的前处理技术指导原则》的修订完善工作，经多次讨论，公开征求并充分考虑专家、业界、学界等多方意见，发布了《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则(试行)》(以下简称《指导原则》)的通告(2020年第31号，2020年10月12日开始实施)[2]。本文以《指导原则》的发布实施为契机，就中药新药用饮片质量标准现状进行分析，讨论中药新药用饮片质量标准研究的思路并提出几点思考，供业内人员参考。

01、中药新药用饮片质量标准现状

当前，中药新药用饮片执行标准主要是《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)及省、自治区、直辖市的药材(饮片)标准或炮制规范相关标准。据统计，《中国药典》2020年版一部收载593种药材标准(不含单列饮片)，大部分饮片标准并于药材标准之后，而单列饮片标准仅有23种(占3.88%)。部分中药新药用饮片执行地方药材(饮片)标准或炮制规范，地方标准质控水平相对较低，不同省份饮片标准差异较大。药材经过炮制加工制成饮片，饮片的外在性状、内在成份在一定程度上不同于药材，应在充分研究基础上，结合饮片特点制定质控项目和控制限度；饮片质量标准专属性需进一步提高。为加强对中药饮片的管理，增强中药饮片质量的可控性，规范省级中药饮片炮制规范的修订工作，2018年4月17日，国家药品监督管理局发布了《省级中药饮片炮制规范修订的技术指导原则》。

《指导原则》明确了中药新药用饮片炮制研究需要遵循中医药理论、满足中药新药研究设计的需求、建立完善的质量标准、加强全过程质量控制的一般原则，细化完善了炮制工艺研究过程，增加了炮制用辅料质量控制、饮片质量标准内容，对中药新药用饮片的炮制研究和饮片质量控制起到积极的引导作用。饮片质量标准应突出中药炮制特色，注重对传统炮制经验进行总结，反映饮片的质量特点，体现饮片与药材、中药制剂质量标准的关联性，体现中药复杂体系整体质量控制的要求。

02、中药新药用饮片质量标准研究思路

中药饮片质量标准构成要素较为复杂，饮片质量研究应遵循中医药理论、体现整体质量控制和过程控制，体现质量控制要素、技术、方法的综合性和整体性，同时应突出中药饮片炮制的特色和优势。质量标准应结合药材、饮片、中药制剂关联性，质控项目设定、质控指标选择应体现质量控制的一致性、可传递性和可追溯性。参考《指导原则》中饮片标准相关内容，本文认为中药饮片质量标准研究一般可包括但不限于基原、产地、炮制工艺、规格、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、包装与贮藏等研究内容。

2.1 基原

基原准确是保证饮片质量的基础，中药新药用饮片应明确基原。在药材基原研究的基础上，确定饮片基原，可参考《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则(试行)》[2]的相关要求。来源于多基原的，应在临床试验开展前固定基原，一般固定一个基原，并说明基原选用的依据；若使用多个基原饮片进行投料的，可参照国家药监局药审中心关于发布《中药均一化研究技术指导原则(试行)》的通告(2020年第38号)[3]的相关内容开展研究，固定投料使用比例。来源于矿物药的饮片，应明确矿物的类、族、矿石名或岩石名以及主要成份。对于易混淆、难以确定基原的饮片，应通过具有资质的机构进行物种鉴定。对于新药材，应参照国家药监局关于发布《中药注册分类及申报资料要求》的通告(2020年第68号)[4]中新药材的相关要求开展研究。

2.2 产地

产地是影响饮片质量的关键因素之一，张志亮等[5]人分析43种不同产地饮片的杂质、水分、总灰分、二氧化硫残留量、浸出物、含量测定，结果表明不同产地饮片差异率分别为30.23% (13/43)、30.95%(13/42)、33.33% (10/30)、24.39% (10/41)、12.00% (3/25)和 9.30% (4/43)，可见不同产地饮片之间的质量存在差异性。中药新药用饮片应明确产地，一般应在Ⅲ期临床试验开展前固定产地，若在临床试验期间确需变更产地或扩大产地范围的，应对不同产地饮片进行系统质量研究，确保上市许可申请时确定的饮片质量与Ⅲ期临床试验用饮片质量基本一致。饮片产地的确定应在充分了解药材生长习性、临床用药经验和传统习惯、资源状况、种植养殖条件等方面的基础上，了解不同产地饮片质量的差异性，最终确定中药新药用饮片的产地。

2.3 炮制工艺

炮制过程是增效减毒、调和药性的重要环节，是决定饮片物质基础的关键步骤。中药新药用饮片炮制工艺应在继承传统工艺的基础上，根据中医药理论、临床用药及中药新药研究设计的需要，选择合适的炮制方法，并开展净制、切制、炮炙等具体工艺过程的研究，明确炮制方法、关键工艺参数、辅料种类及用量、炮制程度等工艺参数，炮制用生产设备应与炮制工艺、生产规模及饮片质量要求相适应，并关注以下内容[6]：①加强直接粉碎入药饮片的清洗工艺研究，降低微生物污染水平；②在保证药材质量的前提下，进行药材趁鲜切制等研究，减少有效成份的损失；③研究采用机器视觉等新技术对饮片炮炙程度进行客观量化评价，加强饮片炮制过程的质量控制；④进行新型干燥技术的研究，节能降耗，保证饮片质量；⑤加强炮制用辅料的原料质控、制备工艺及质量标准研究。

2.4 规格

中药新药用饮片规格可与临床调剂用饮片规格不同。临床调剂用饮片一般应符合《中国药典》相关规定，《中国药典》2020年版四部制剂通则“0213炮制通则”中规定饮片切制品有片、段、块、丝等，其规格厚度通常为：极薄片0.5mm以下、薄片1～2mm、厚片2～4mm、短段5～10mm、长段10～15mm、方块8～12mm、细丝2～3mm、宽丝5～10mm共有8种饮片切制品规格，不宜切制的饮片可碾碎或捣碎。对于中药新药用饮片规格，在遵循传统炮制方法基础上，根据药材特点及制剂生产规模、提取工艺特点、质量控制要求、大生产特点及生产设备适宜性等确定合适的饮片规格和质量要求，如趁鲜切制、采用破碎等技术加工成适合提取的饮片形式等。

2.5 性状

性状是饮片质量最直观的体现，也是饮片质量控制的关键指标之一。中药新药用饮片的性状描述应根据实际生产饮片的特点描述形状、大小、色泽、味道、气味、质地等，必要时可附饮片彩色图片加以控制。对于外购直接投料的饮片，应特别加强易混淆品的性状鉴别。如西洋参与人参的性状鉴别：二者断面均淡黄白色，显粉性，形成层环纹棕黄色，皮部有黄棕色的点状树脂道，气特异，味微苦，甘；但经验鉴别可见西洋参较人参颜色较黄，质地较润，皮部树脂道多；人参较西洋参粉性大，特异香气重；人参皮部可见放射状裂隙，而西洋参木部略呈放射状纹理[7]。

2.6 鉴别

常见的鉴别方法包括传统经验方法、显微鉴别法、化学反应法、色谱法、光谱法等。中药新药用饮片的鉴别方法应结合药材、中药制剂质量控制特点选择合适的鉴别方法，特别是针对存在伪品、易混淆品的饮片，应进行充分的对比研究，建立专属性强的鉴别方法。对于存在“生熟异治”特点的饮片，一般应建立区别于对应生品的专属性鉴别方法。另外，为提高鉴别方法的专属性，可采用对照药材(饮片)、对照提取物、标准图谱等对照，同时可根据研究结果完善鉴别斑点个数、颜色、位置等内容的描述。

2.7 检查

一般的检查项包含水分、总灰分、酸不溶性灰分、二氧化硫残留量等项目。中药新药用饮片在检查项研究过程中，应结合药材特点、炮制过程、包装与贮藏等因素，研究建立针对性较强的检查项目，并制定合理的限度。结合药材生长、生产加工等过程，研究建立重金属及有害元素、农药残留、真菌毒素等安全性检查项目。人参在栽培生长过程中，为防止药材发生病虫害，过度使用有机氯农药五氯硝基苯，导致人参饮片中农药残留量严重超标，最终影响用药安全[8]。因此，人参饮片农药残留量是需要关注的针对性检查项目。饮片在加工过程净制去除非药用部位、炮炙工艺添加辅料等过程中可能存在杂质，或者人为添加杂质，因此需要总灰分的测定来从整体上把控饮片质量。

2.8 浸出物

饮片化学成份复杂，通过一种或几种指标成份难以达到质量整体控制的目的，而浸出物的测定可从一定程度上反应饮片整体化学成份的含量。《中国药典》2020年版收载浸出物测定方法有水溶性浸出物测定法、醇溶性浸出物测定法和挥发性醚浸出物测定法。中药新药用饮片浸出物的测定方法可结合中药制剂提取工艺、辅料等特点，选择合适的溶剂进行溶出物测定，并同时考察与药材、中药制剂的相关性，制定合理的限度。

2.9 含量测定

含量测定作为饮片质量定量控制的方法之一，对确保饮片质量稳定与可控有非常重要的意义。根据饮片及中药制剂的质量特点，选择合适指标成份及含量测定方法。指标成份应体现与安全性、有效性成份的关联性，特别是针对既是有效成份又是毒性成份，应建立含量测定控制方法，并制定合理的含量限度范围。

2.10 包装与贮藏

包装材料合理性和贮藏条件的适宜性是影响饮片质量的关键环节之一，也是最容易忽视的一个环节。中药新药用饮片包装应结合饮片特点、保存及使用要求，选择合适的包装材料(容器)：包装材料(容器)应不影响饮片质量，且便于储存、运输、使用。中药新药饮片贮藏条件，应结合传统经验及饮片特点，根据饮片稳定性考察结果确定合适的贮藏条件和适宜的养护技术。

03、中药新药用饮片质量标准研究需要关注的几个问题

3.1 饮片整体质量控制理念

饮片质量直接反映药材质量，也直接影响中药制剂的质量，进而影响患者的用药安全、有效。饮片质量控制应在遵循传统炮制经验和技术的基础上，质量控制项目、指标成份选择、控制限度制定应充分考虑药材、饮片、中药制剂的关联性。如重金属及有害元素、农药残留等安全性检查项目，应结合药材的生产环境、生产过程中农业投入品、产地初加工等，研究制定合理的饮片检查控制项目。再如中药丸剂，采用粉末直接入药的饮片，为了保证制剂在制备、贮藏过程中微生物限度符合要求，应加强对饮片微生物污染水平的研究和质量控制。

3.2 质控项目及指标成份设定的专属性

饮片质量标准的质控项目及指标成份应具有专属性，结合饮片特点、炮制工艺方法等建立相应的质控方法，提高中药新药用饮片质量控制水平。针对使用特殊炮制方法加工而成的饮片或具有“生熟异治”特点的饮片应研究建立区别于对应生品的专属性质控方法。针对毒性饮片或现代研究公认有毒性的饮片，应当针对已知的毒性成份进行研究，并建立专属的质控方法。针对存在伪品、易混淆品的饮片，可参照国家相关补充检验方法或研究针对性的检测项目，建立相应的检测方法。

3.3 动物来源饮片中人畜共患病原微生物

动物来源饮片种类繁多，《中国药典》2020年版一部正文项下收载动物药51种[11]。部颁藏、蒙、维药材标准及26个省级地方药材标准，以及我国《台湾中药典》第二版和《香港中药材标准》第一期收载药材标准进行检索，统计共收载动物药材793味[9]，其质量控制水平差异较大。在中药新药用动物来源饮片质量标准研究制定中，除关注动物来源饮片质控的专属性外，还应对人畜共患病原微生物进行加强研究，必要时列入质量标准正文中。如夜明砂，为多种蝙蝠的干燥粪便，现收载于《内蒙古中药材标准》(1988年版)、《湖南省中药材标准)》(2009年版)等7个地方药材标准。由于蝙蝠是多种病毒的天然宿主，与许多高致病性病毒性传染病的病原密切相关，包括多种具有高致病性的新发病毒，如尼帕病毒、亨德拉病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、狂犬病病毒、严重急性呼吸综合征样冠状病毒和中东呼吸综合冠状病毒等[10]。若已上市中药制剂或中药新药中使用到夜明砂，应对夜明砂中人畜共患病原微生物进行研究，必要时建立相关的质量控制方法。

3.4 炮制用辅料质量控制

中药新药用饮片炮制过程中所用辅料直接影响饮片质量，由于种种原因，炮制用辅料的研究尚不充分。炮制用辅料的质量控制研究应包括辅料制备所用原材料的源头控制、辅料制备过程控制和辅料成品质量标准控制等。加强辅料原材料控制，选择符合要求的原材料进行炮制用辅料的加工制备，如醋一般应选用传统工艺米、麦、高粱等酿制而成，姜汁所用姜一般应符合《中国药典》的相关要求；原材料无标准的应研究建立质量可控的企业标准(如砂石)。辅料的制备过程应结合饮片炮制工艺的特点，研究细化制备工艺参数，采用适宜的生产设备和方法，确保辅料质量的稳定性。炮制用辅料质量标准应对辅料的质量起到可控的作用，有药用或食用标准的，一般可沿用原标准，必要时根据传统经验及炮制要求进行完善；炮制用辅料无标准的，应结合其质量特点研究建立符合药用要求的质量标准。

3.5 中药饮片贮藏与养护

中药饮片的贮藏与养护是饮片质量控制的重要环节之一，也是容易忽视的环节之一。饮片的包装材料与贮藏条件研究薄弱，中药新药用饮片的包装材料与贮藏条件应结合饮片特点开展有针对性的稳定性研究，根据稳定性研究结果选择合适的包装材料和贮藏条件。同时，在饮片贮藏期间，应对饮片采用必要的养护，以防饮片虫蛀、霉变、泛油等原因造成饮片变质，适合的养护技术应结合传统经验和饮片特点，并应减少资源的浪费。

04、结    语

中药饮片作为衔接药材与中药制剂的桥梁，可直接用于中药制剂的投料，其质量直接影响制剂的质量。当前中药新药用饮片执行标准主要是《中国药典》及省、自治区、直辖市的药材(饮片)标准或炮制规范相关标准；但是，饮片质量标准的专属性较差。《指导原则》提出建立中药新药用饮片标准。中药新药用饮片质量标准的研究应根据药材、饮片及中药制剂质量标准关联性的研究结果，其检测项目的设立应关注与安全性、有效性的关联。另外，还应关注：①注重饮片整体质量控制理念，充分考虑药材、饮片、中药制剂的关联性；②提高质控项目及指标成份设定的专属性，针对使用特殊炮制方法或具有“生熟异治”特点的饮片、毒性饮片或现代研究公认有毒性的饮片、存在伪品或易混淆品的饮片应建立针对性强的检测项目；③动物来源饮片应对人畜共患病原微生物进行研究；④加强炮制用辅料的原材料源头控制、制备过程控制、辅料成品质量控制研究；⑤根据饮片稳定性研究情况，确定合适的饮片贮藏条件与养护技术。