药品在制备过程中通常需要添加一定的辅料，以提高制剂中原料药的均匀性、溶解性和稳定性。辅料一方面能够改善产品的外观、口感和制备工艺，另一方面，还能提高药品的有效性。

辅料通常为非活性成分，但其也有可能显著的影响药品的各种性质。原料药和辅料之间的物理作用可以调节原料药的药代动力学特征，如：提高药品的生物利用度；而两者之间的化学作用可能会引发药物的降解。同时，辅料在生产或储存过程中可能会发生逐渐降解，产生微量未知杂质，这些能够发生反应的杂质会影响药品在全生命周期的稳定性，，从而引起药品的有效性降低、药效丧失或形成有毒降解物。在早期配方开发阶段，全面的了解辅料与候选药物之间潜在相互作用，可确保产品的稳健开发。

本篇文章主要介绍常用药用辅料中的六大类活性杂质及其对药物的影响，下篇将讲解药物-辅料相容性的研究及介绍相关研究技术。

Part 1原辅料相容性

产品中的药物降解通常是由活性成分与辅料或辅料引入的杂质反应产生的。发生的反应主要为水解、氧化或其他特异性相互作用。尤其是对于一些高辅料低API用量的药品，辅料中存在的微量杂质也会影响药品的有效性和稳定性。

下表列出了一些药物与辅料中活性杂质不相容的例子： 

图源：参考文献[1]

Part 2辅料中的反应性杂质

还原糖

葡萄糖和乳糖都是还原糖辅料，在微晶纤维素 (MCC)、淀粉、甘露醇、麦芽糖醇和蔗糖等非还原性辅料中会存在微量的还原糖，还有一些辅料中含有醛类杂质，胺类药物与这类糖不相容。

还原糖杂质的来源

通常，制备工艺使用酸水解和研磨的辅料，如微晶纤维素，在生产过程中可能会产生还原糖杂质。多糖辅料长期暴露于热和湿气中，多糖辅料也会降解出一定的还原糖杂质。

与还原糖杂质的化学相互作用

还原糖杂质与胺类药物会发生美拉德反应（Maillard Reaction）。还原糖中的糖苷羟基被胺基取代后生成糖基胺，糖基胺继续发生葡糖胺重排反应生成酮糖胺并与其他胺进一步反应生成更多的美拉德反应产物，例如类黑素，最终会使药品变色。降解水平通常与制剂的载药量、微环境 pH 值和水分含量有关。低载药量、高水分含量和碱性微环境 pH 值会加快反应速率。乳糖作为还原糖辅料，它可能含有许多反应性杂质，如：甲酸、乙酸、糠醛和其他醛，通常在含有胺类药物的制剂中应避免使用。

醛类

在微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、交联聚维酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇和乳糖中，可能存在一些醛类杂质，如：甲醛、乙醛和糠醛等。

醛类杂质的来源

甲醛可由聚乙二醇或聚山梨醇酯的聚合链断裂形成。糠醛是一种芳香醛，可在植物来源辅料的生产过程中产生。

过氧化氢

许多药用辅料都会含有痕量的氢过氧化物 (HPO) 杂质，尤其是聚合物类辅料，如：聚维酮、羟丙基纤维素、交联聚维酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷和聚山梨醇酯等。通常是通过自由基反应产生的，留下痕量的过氧化物作为副产物。

过氧化氢杂质的来源

聚环氧乙烷衍生物和聚乙烯吡咯烷酮等高分子辅料通常是用过氧化物引发聚合反应，一般认为这是高分子辅料中氧化剂的主要来源，因为它们很难从最终产物中完全去除。由于与辅料的反应，过氧化物的含量在储存时会增加，而增加的速度取决于辅料的制备方式。

亚硝酸盐和硝酸盐

硝酸盐和亚硝酸盐是常见的亚硝化杂质，存在于大多数辅料之中，含量为百万分之几。羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、预糊化淀粉、PVP都是带有微量硝酸盐或亚硝酸盐杂质的辅料。

亚硝酸盐和硝酸盐的来源

辅料中的亚硝酸盐或硝酸盐杂质会与制剂中API发生相互作用，从而影响药物效力，同时微量的亚硝酸盐也可能致癌。辅料中硝酸盐和亚硝酸盐的来源尚未明确，但这些微量杂质可能来源于生产用水、酸滴定的工序、漂白，以及加热环境中的空气氧化和干燥。

有机酸

乙酸、一氯乙酸和甲酸及其酯是可能存在于药用辅料中的痕量有机酸杂质，辅料合成纯化过程中残留的有机溶剂也会进一步降解形成有机酸。

有机酸杂质的来源

在高温下于中心碳处氧化PEG，进而断链产生甲醛。在加速稳定性实验的温度下，甲醛的空气氧化可能导致甲酸的形成，甲酸会与醇反应形成酯。这些微量有机酸杂质可能与药物中的氨基和/或羟基发生反应，形成大量降解物。具有醇基的药物可以与有机酸形成酯或与酯（例如对羟基苯甲酸酯）发生酯交换反应。同样，酸性药物可以与含有醇基的辅料发生酯化。

微量重金属

重金属在药用辅料中普遍存在，含量极低，但可催化药物的氧化反应。

Part 3缓解策略

早期识别辅料或其杂质与药物之间的不相容性是避免后期开发或商业化生产过程中出现意外的最佳方法。应避免使用在相容性和/或稳定性研究中出现与原料药不相容的辅料。此外，还可以实施其他的缓解策略，如：修饰API晶型、调整配方成分、改变制备工艺和包装/储存条件等。

辅料和药物制剂中的抗氧化剂和其他稳定剂

在辅料和药品中使用抗氧化剂是一种常见的策略。除了抗氧化剂之外，药物和辅料之间还可以形成一些非共价复合物。环糊精与药物形成包合络合物并阻碍溶剂进入分子上的反应位点，使用环糊精可获得类似的保护作用。还可加入适宜的稳定剂，如影响药物颗粒微环境pH值的pH调节剂。

制备加工

除了原料的相互作用外。制备工艺有时也会使制剂暴露于高温（如流化床干燥）、高水分（如湿法制粒）和高压（如高剪切湿法制粒、碾压和压片）条件下。对于敏感的API，这些条件均有可能促使杂质的形成。

Part 4小结

了解辅料中活性杂质水平的定量变化如何影响药品稳定性，有助于制定药物开发策略。药用辅料中的反应性杂质可能导致药物产品发生降解。本文对来自固体剂型中常用药用辅料的六大类活性杂质进行了概述。总结了辅料杂质的来源、与 API潜在的相互作用以及分析方法。理解辅料中微量杂质及影响药物稳定性要点，有助于更好的进行药品开发。如您有原辅料相容性的开发方面的问题与需求（包含化学相容性如降解杂质&物理相容性如晶型），欢迎与我们取得联系。

参考文献：

[1] Wu Y, Levons J, Narang AS, Raghavan K, Rao VM. Reactive impurities in excipients: profiling, identification and mitigation of drug-excipient incompatibility. AAPS PharmSciTech. 2011;12(4):1248-1263. doi:10.1208/s12249-011-9677-z

[2] Sharma, Ankit. (2019). Effect of Residual Reactive Impurities in Excipients on the Stability of Pharmaceutical Products. 10.1002/9783527812172.ch3.