引言

GMP基本要求是确保能稳定生产符合注册批准要求和质量标准的药品，质控实验室的分析检验质量对于药品质量属性的判断有着决定性的作用。如何保证质控实验室的分析检验质量，其关键点还是要在于人、机、物、法、环、测这六大要素，其中分析检验仪器（“机”）的有效管理的更是基础所在。本文试图对质控实验室的分析检验仪器管理的各种概念进行梳理，帮助大家理解分析检验仪器管理策略。

1、检定、校准

在我国，1985年就已经通过了《中华人民共和国计量法》，规定了用于贸易结算、安全防护、医疗卫生及环境监测这4个方面的计量器具必须定期进行强制检定。检定分首次检定和后续检定（周期检定和使用中检定等），各种仪器的检定规程（JJG）也不断扩充，基本涵盖了日常分析检验中使用到的仪器设备。检定在历史上有着重要的作用，包括市场卖菜的称、出租车的计价器都与我们的日常生活息息相关，更不用说在药品生产、流通、使用中所使用的分析检验仪器。

但在由市场监管总局制定的2019年最新强制检定目录中，大部分仪器被调整出去，整个目录最终只剩下63种仪器（如涉及医药卫生的血压计、用于安全防护的压力表等）。这样对于大部分分析检验仪器官方计量机构（计量所）也无法再出具检定报告，只能是对于计量结果出具校准报告，就和目前市场上的第三方校准机构出具的报告一样。

校准这一概念在计量法中是没有体现的，它的法律依据主要是来源于计量法规定的非强制检定，体现出计量器具示值误差的变化，确保量值准确以满足使用需求。而在检定周期内进行的校准则是一种期间核查，为了覆盖周期过长的再检定周期，在再检定周期内确保仪器状态的手段。

2、分析仪器确认

那么问题来了，既然国家已经有这么完全的计量体系，我们参照这个执行不就结了。即使大部分仪器被调整出了强制检定目录，还是可以进行校准来代替。问题在于我国官方强制检定这一套FDA、EMA这些外国监管当局并不认可，现在甚至到NMPA和各省市局也不是太认可，相当于从基础上就受到了挑战。于是现在主流的套路是由仪器厂家开展3Q验证、仪器确认之类的。

这里很多同事会问，验证和确认这两个词要怎么分别？验证是不是比确认高一级，完整的项目都执行就是验证部分执行就是确认？对于某一台分析检验仪器比如说HPLC、pH计应该是进行验证还是确认？      其实实际工作久了，我们就发现在分析检验仪器管理中，验证、确认这两个词并无本质区别，都是按照受控的程序对仪器的适用性进行考察。这两个词本质上只是翻译的区别而已，不同的指南的表达方式有所不同，比如说仪器、设备使用确认这个词，而工艺、清洁、方法更多使用验证这个词。在USP1058 Analytical Instrument Qualification（分析仪器确认）、USP 1225Validation of compendial procedures（分析方法验证）、USP 1226Verification of compendial procedures（分析方法确认）中分别使用了不同的词，本渣根本无法确认出qualification、validation、verification的区别。

分析仪器确认的标准四大件包括设计确认（DQ），安装确认（IQ），运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。其中DQ、IQ、OQ（3Q）一般由厂家初次上门安装时进行确认，DQ使用的是标准品，目的是为了确定分析仪器是满足出厂使用标准。而PQ则应该使用真实的检验方法和样品进行，可以由使用方自己执行（也有部分仪器PQ是参照DQ进行，但是是放宽可接受标准）。

3、检定、校准与分析仪器确认的区别与联系

如果大家有仔细对厂家提供的仪器确认中OQ方案进行研究，发现其方案和JJG检定规程中的首次检定的做法是基本一样的。如在稳定性试验箱确认中，仅仅是温湿度记录时间规定有所区别；而在移液器校准中，JJG 646-2006规定的移液允许误差范围甚至要高于ISO的规定，导致很多进口移液器在检定中不合格。这说明这两个体系的精神是一致的，是存在有机联系的。

但为什么FDA、EMA这些外国监管当局对于“检定”的认可出现问题，其实主要问题是在于检定的法律意义。在强制鉴定目录中的仪器通过检定后，就相当于获得了可以溯源至我国法定计量机构的法律依据（检定证书）。而相反，FDA、EMA可以承认不具备法律意义的校准证书作为一种期间核查手段，虽然校准和后续检定的操作完全一致。此外，目前的检定规程中对于后续检定（校准）的规定过于宽松，检定项目过少，导致检定通过并不能确保仪器状态能符合使用需求，由仪器厂家提供或者使用方自行开展的性能确认（PQ）则更为充分。

4、分析检验仪器管理策略探讨

完成对这些概念的梳理后，我们发现构建质控实验室分析仪器管理体系的核心在于确保仪器的状态满足分析检验的使用需求。简单的有复杂到简单的管理策略可以参照以下原则实施：

（1）参照USP1058的分类，确定哪些分析检验仪器需要进行仪器确认（qualification），哪些需要进行校准（calibration），做好分析检验仪器确认计划（台账）和校准分析检验仪器确认计划（台账）。对于需要进行仪器确认的分析检验仪器，应在在仪器入厂时完成仪器确认。

（2）对分析仪器进行合理的再确认周期评估，制定年度计划和台账。由仪器厂商或者自行进行定期确认（PQ为主），并采用校准（或检定）作为再确认周期内的期间核查手段。目前对于再确认周期有着更严的监管需求，我们企业在评估时应最好不要超过法规和厂家推荐的最长再确认周期。

（3）对于移液器、量筒等计量器具和pH计、不溶性微粒仪等简单仪器，可以送检（第三方校准机构或计量所）和自检（考虑企业自行建标）进行校准来确保合规性。

5、小结

在质控实验室分析仪器管理中，其核心点是在于保证分析仪器符合分析检验的使用需求。目前，企业较通用的程序是由仪器厂家进行初次仪器确认（3Q）、定期再确认（PQ，有条件的由使用者自己进行，不具备条件或者要求比较高的委外），并以校准（检定）作为期间核查手段（第三方或企业自检），这样可以获得一个执行上相对简单的分析检验仪器管理策略，基本实现合规性的考虑。

参考文献：

1、《中华人民共和国计量法》

2、USP 1058Analytical Instrument Qualification