摘  要  Abstract

三维打印技术的快速发展为解决口腔修复体等形态复杂、个性化特征强的医疗器械制备提供了新的手段。通过产学研医管等多方联合开展技术攻关，构建三维打印金属材料性能评价体系，推动了三维打印金属材料科研成果向临床的顺利转化。风险精准控制的性能评价体系和监管方式优化对医疗器械新材料等领域科研成果转化具有重要意义，应加强监管科学研究，构建医疗器械新材料等创新性医疗器械转化的快速路径，满足公众健康和产业创新发展需求。

The rapid development of 3D printing technology provides a new means for producing complex and personalized medical devices such as oral prostheses. Industry, academia, research institutes, hospitals and regulators are collaborating to develop the performance evaluation system for 3D printing metal materials, promoting the smooth transformation of research results of 3D printing metal materials into clinical practice. Performance evaluation that enables accurate risk control and the optimization of regulation methods are of great significance to the transformation of research achievements in new materials used in medical devices and other fields. Research on regulatory science should be strengthened to provide a fast track for the transformation of innovative medical devices such as new materials used in medical devices, so as to meet the needs of public health and industry innovation and development.

关键词

Key words

三维打印；牙修复体；金属材料；性能评价体系

3D printing; oral prosthesis; metal materials; performance evaluation system

基金项目   国家重点研发计划资助（项目编号：2018YFB1106900）

口腔修复领域是增材制造（即三维打印，又称3D 打印）技术研究和应用重要领域之一，口腔修复体形态复杂、个性化特征强且常需要多种材料一体化成形来满足功能与美学的需求，这与三维打印成形原理和特点具有很高的契合度[1]。三维打印是利用打印头、喷嘴或其他打印技术，通过材料堆积的方式来制造零件或实物的工艺[2]，是目前被广泛关注、研究和应用的主要增材制造工艺。通常用于打印金属材料的激光选区熔化（selective laser melting，SLM）技术在口腔和活动修复体加工方面的研究和应用已经逐渐成熟，是口腔修复领域具有代表性的技术方向。在口腔修复用三维打印金属材料的研究中，以满足临床应用要求作为研究出发点和目标，从金属粉末激光选区熔化三维打印工艺、三维打印医疗产品缺陷因素、粉末冶金工艺、临床应用技术、粉末及制造件性能评价等方面开展了深入研究，目前已在口腔修复体制作中实现批量化临床应用。

一、口腔修复用三维打印金属材料概述

增材制造（三维打印）概念的提出始于20 世纪80 年代后期，我国在20 世纪90 年代开始相关研究，经过多年的发展，增材制造在成形设备、软件、材料等方面的研究和产业化上取得了重大进展。基于增材制造不可替代的优势及基础研究进展，医疗、航空航天、军工等前沿领域，正快速推进其产业化的应用。增材制造实现了制造方式从等材、减材到增材的重大转变，改变了传统制造的理念和模式，基于其特点增材制造被认为是能够引领产业变革的颠覆性技术，被世界主要制造大国视为实施技术创新、提振本国制造业的重要着力点。美国在2014 年提出的《振兴美国先进制造业》中，增材制造作为计划的首个项目受到了高度关注，由国防部牵头，制造企业、科研院校以及非营利组织等参与，架起“基础研究与产品研发”之间的纽带，促使美国成为全球优秀的增材制造中心。

为推进我国增材制造产业快速可持续发展，加快培育制造业发展新动能，增材制造作为《中国制造2025》的发展重点，受到国家高度重视。2015 年以来，增材制造在我国呈现基础研究和应用研究齐头并进，相关行业快速导入的发展势头，政府部门也推出了一系列鼓励增材制造发展的措施，包括：《增材制造产业发展行动计划（2017-2020 年)》《增材制造标准领航行动计划（2020-2022 年）》等。科技部国家重点研发计划中“生物医用材料研发与组织器官修复替代”“干细胞及转化研究”“增材制造与激光制造”3 个重点专项持续对医疗器械领域三维打印技术的科技攻关和应用示范。

近年来，我国三维打印产业取得了快速的发展，逐步建立起了较为完善的产业生态体系，在大型金属结构件力学性能、专利申报数量、医疗领域应用等方面达到了国际领先或先进水平。在学术研究和技术创新方面取得了诸多代表性成果，如北京航空航天大学王华明院士提出的金属增材制造技术“控形／控性”一体化制造技术；华南理工大学杨永强教授提出的“制造改变设计”，通过增材制造技术带来设计方面革命性的变化；西安交通大学卢秉恒院士提出的在系统层面制造能力与设计智慧构建集散制造模式等[3] 科研和学术成果；华中科技大学张海鸥教授团队研发的“铸锻铣一体化”金属三维打印技术[4]被列入我国《中国禁止出口限制出口技术目录》。我国在三维打印领域已实现技术水平的整体提升，部分技术达到国际领先水平。但目前我国在影响三维打印全局重大技术进步、高端装备市场开发、核心元器件和软件、示范应用等方面，同世界领先水平还存在一定差距。

在口腔修复领域，光固化树脂、金属、陶瓷等三维打印修复体制作材料，得到了材料、机械和临床领域专家的关注，相关研究成果为医疗产品临床应用奠定了良好的基础[1，5-6]。金属高性能增材制造技术被业内专家普遍看作是增材制造技术领域具有高难度的前沿发展方向。金属高性能增材制造技术包括以同步送粉（或送丝）激光熔覆为主要技术特征的激光立体成形技术和以粉末床为主要技术特征的选区激光（或电子束）熔化技术的2 个技术方向[7]。其中利用金属材料通过激光选区熔化（SLM）技术制备口腔修复体，因使用材料宽泛、尺寸精度较高、制作效率高、性价比高等优点，目前在口腔修复体制备领域广泛应用。近年来，口腔修复领域数字化新技术开发和临床应用快速发展，口腔医学数字化技术为三维打印金属修复体加工和应用提供了技术支持，三维打印数字化口腔医学凭借其高效、准确、安全等优点，能满足复杂、高度定制化和快速生产等口腔产品需求，从临床需求端对金属三维打印技术发展提供了有力的拉动。金属粉末是三维打印过程中最基础要素，金属粉末性能与三维打印修复体强度和延展性等关键性能具有高度相关性，是三维打印的关键要素[8-9]。

二、口腔修复用三维打印金属材料主要风险因素

医疗产品风险管理与性能评价具有很强的关联性，三维打印金属修复体临床应用风险要素识别有助于构建反映临床实际应用、考量多因素交互作用的产品性能评价体系[10]，为更好实现三维打印在口腔修复领域应用拓展提供技术支撑。奥地利技术公司Ecoplus Plastics 和Mechatronics Cluster 为期两年的AM 4 INDUSTRY 研究项目，围绕如何把三维打印技术引入工业应用，通过研究推动三维打印更好在工业中的应用。2020 年3 月发布的项目报告中激光熔化增材制造缺陷研究为其五个分报告的首个报告，其从设备、材料、工艺和人员等方面系统梳理了激光熔化三维打印缺陷因素[11]。在口腔修复用三维打印金属材料性能评价方面，北京大学口腔医学院口腔医疗器械检验中心、国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心先后组织制定了一系列行业标准和审查指导原则，不断完善对三维打印金属材料风险因素的识别和控制。

1. 三维打印金属材料风险因素

在三维打印金属材料方面，欧洲AM 4 INDUSTRY 研究项目对三维打印金属材料性能评价开展了为期2 年的研究，对激光熔化增材制造缺陷风险分析是其中重要研究内容之一。激光熔化增材制造缺陷研究报告中，对材料方面的风险因素从金属粉料本身属性和重复使用两方面进行了说明，其中金属粉料风险因素包括粉末粒径分布、粉末球形度、粉末氧化层厚度、粉末表面粗糙度和含水率等，重复使用风险因素包括使用频率、污染情况和杂质元素引入等方面[11]。北京大学口腔医学院口腔医疗器械检验中心联合临床机构、生产企业等单位，通过对口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料研究，完成了增材制造口腔修复用金属材料行业标准制定，标准结合口腔修复需要和三维打印金属材料特点，提出了对化学成份、有害成份、固相线和液相线温度（合金）或熔点（纯金属）、粉末流动性等风险进行控制的要求[12]。

化学成份是影响产品质量和生物学性能的主要因素，主要成份与氧、氮、氢等含量需要进行控制。粉末氧化层厚度通常会用粉末中氧含量进行表征，氧在钛合金等三维打印金属粉末中有很高的溶解度，氧含量对打印件质量有影响。金属粉末氧含量高将造成合金中的氧间隙固溶相，使得金属晶格扭曲、强度硬度提高，塑性韧性下降，氧含量低则能使金属粉末表面活性小、润湿性好、熔化效果好。同样金属粉末中的氮含量高则会造成钛合金等三维打印金属粉末成形后合金硬脆，塑性大幅降低，金属粉末中的氢含量高则会降低钛合金等成形后合金的塑性韧性[12-14]，为保证打印件的力学性能，在规定三维打印金属粉末主要成份要求的同时，还应对氧、氮、氢含量进行研究并进行严格控制。

在金属三维打印成形过程中，金属粉末的流动性和密度对成形件性能具有直接的影响，金属粉末流动性方面，要求在三维打印铺粉过程中应能铺展成粉末层，球形度高的金属粉末流动性相对较好，有利于保证成形件尺寸精度、表面质量、密度和组织均匀性。但是球形粉末颗粒堆积密度小，空隙大，使得零件致密度小，影响成形质量[13]，因此在选择金属粉末的粒径分布和制定打印工艺时应考虑与特定球形粉末的匹配性。另一个影响成形质量的要素是杂质含量，金属粉末中杂质会使打印件形成内部缺陷，影响其性能。

三维打印金属材料有害成份、固相线和液相线温度（合金）或熔点（纯金属）直接影响成形件在临床的应用，结合口腔修复体在口腔环境下服役的特点，按照GB 17168-2013《牙科学 固定和活动修复用金属材料》[16] 标准要求，对口腔修复用金属材料应限制有害元素含量，该项要求对三维打印金属材料同样适用。考虑到临床使用中对三维打印金属材料成形件进行烤瓷的需要，建议应对金属粉末的固相线和液相线温度（合金）或熔点（纯金属）、三维打印成形件的线胀系数等性能进行研究并规定。

2. 三维打印其他方面风险因素

三维打印成形件性能影响要素除原材料外，还包括打印设备、打印及后处理工艺参数、人员操作等，打印产品质量由三维打印过程协同决定。

三维打印金属粉末与打印设备、打印工艺及后处理工艺匹配性，包括激光功率、扫描速度、光斑直径、扫描间距、扫描策略、激光能量密度、铺粉厚度、气氛保护、支撑结构、打印方向、成形室温度等，是三维打印成形件质量的决定性因素，通过对金属粉末性能最差情形、打印工艺参数区间和打印件性能研究，评价其能否满足临床使用要求。由于三维打印从产品设计到产品实现过程的特殊性，人员操作对打印成形件质量具有重要影响，包括口腔数据采集、修复体结构设计、打印件成形位置、摆放方向、去支撑操作等，建议应结合三维打印材料特点做好各工序的验证和（或）确认工作，建立适应三维打印生产修复体特点的质量管理体系。

三、口腔修复用三维打印金属材料性能指标和打印工艺研究要求

结合对三维打印金属材料性能，以及材料性能与三维打印后处理工艺匹配性风险识别和打印件安全有效性评价等方面的研究情况，在行业标准YY/T 1702-2020《牙科学 增材制造 口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》和《增材制造口腔修复用激光选区熔化金属材料注册技术审查指导原则（征求意见稿）》中， 均提出了对三维打印金属材料性能指标和打印工艺研究的要求。

1. 性能指标要求

三维打印金属粉末本身的性能，是决定打印成形件性能的关键技术要素，其中包括金属粉末的化学成份、有害成份、粉末外观、球形度、粉末粒度及分布、粉末流动性、粉末的松装密度、粉末的振实密度、固相线和液相线温度（ 合金） 或熔点（ 纯金属）等。

对于金属粉末材料化学成份和有害成份，要求三维打印金属粉末按照GB 17168-2013《牙科学　固定和活动修复用金属材料》相关规定对化学成份进行表述，并明确有害元素及其含量。对于金属粉末氧、氢、氮等影响三维打印件性能的成份，要求结合金属粉末与打印工艺匹配性、金属粉末循环使用次数的研究，确定各成份含量，并按标准要求规范表述各成份含量和允差范围。

为对三维打印成形件的内部质量进行有效控制（减少非金属夹杂、气孔、裂纹等内部缺陷），则需用于三维打印的金属粉末外观均匀，无肉眼可见杂质。

对影响三维打印过程的参数，包括金属粉末球形度、粉末粒度及分布、粉末流动性、粉末的密度，结合现行三维打印设备和工艺情况，行业标准YY/T 1702-2020《牙科学 增材制造 口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》及指导性文件进行了相应规定，其中球形度要求企业结合工艺验证情况合理规定三维打印金属粉末的球形度，按照经验证的球形度声称值进行生产质量控制。粉末的粒度及分布、流动性、松装密度和振实密度，对金属粉末铺粉均匀性、可打印性、打印成形件力学性能稳定性具有直接的影响，因此YY/T 1702-2020《牙科学 增材制造 口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》结合行业内已有研究数据，对上述指标分布进行了规定。该标准对各项性能指标提出了兜底性要求，同时对各项指标合理确定接受限，在为产品临床使用安全性和有效性提供支持的同时，也对各项性能指标优化提供了开展验证的要求和参数调整的选项，为技术创新预留了相应空间。

固相线和液相线温度（ 合金）或熔点（纯金属）关系到修复体烤瓷性能，对其接受指标我国目前按照现行国际标准ISO22674 ：2016《牙科学 固定和活动修复用金属材料》进行规定，并对三维打印成形件提出了金属- 陶瓷体系剥离/ 萌生裂纹强度要求。

2. 打印工艺研究要求

为更好保证三维打印口腔修复体产品在临床使用的安全性和有效性，《增材制造口腔修复用激光选区熔化金属材料注册技术审查指导原则（征求意见稿）》是围绕激光选区熔化工艺利用金属粉末加工修复体制定技术审查要求。该指导原则要求开展包括激光选区熔化制件理化性能、粉末循环使用性能、金属粉末与打印参数匹配性等方面研究。金属粉末与打印参数匹配性研究是激光选区熔化制件理化性能、粉末循环使用性能研究的基础，三者互为因果，以金属粉末与打印参数构建及优化、制件性能及稳定性研究、粉末循环使用对工艺要求和对制件性能影响相互关系形成立体化性能研究体系。

在金属粉末与三维打印参数匹配性研究方面，应对打印工艺关键参数包括激光功率、扫描速度、光斑直径、扫描间距、扫描策略、激光能量密度、铺粉厚度、气氛保护、支撑结构、打印方向、成形室温度等结合金属粉末特性进行研究，明确适合金属粉末特性的打印工艺参数及其区间。工艺的研究应加强对相关研究数据的输入[17]，充分利用设备、打印工艺、同类金属粉末打印匹配性等方面已有研究数据，减少重复性试验，提升研究的针对性和有效性。对于特定的金属粉末，应重点关注与同类产品具有特异性的性能指标，考察三维打印工艺参数的匹配性，同时充分利用三维打印设备在打印工艺参数方面研究的数据，针对金属粉末可能出现的最差情形考察打印工艺参数边界条件。

在金属粉末与三维打印参数匹配性研究的同时，相关部门还应制定并不断完善三维打印熔化制件性能指标要求，包括化学成份（打印前后变化情况）、翘曲变形、力学性能、内部质量和显微组织等性能指标。对于显微组织等指标，在标准缺乏的情况下，相关单位可以结合三维打印工艺研究和制件性能优化情况，并制定三维打印样件显微结构特征图谱评价打印工艺稳定性。

三维打印制件后续热处理工艺可较大程度提升制件性能，建议应结合三维打印与金属粉末进行匹配性研究，研究时应制定相应的热处理工艺参数。同时对三维打印样件还应开展密合性、金属- 陶瓷体系性能——剥离/ 萌生裂纹强度（如适用）、耐腐蚀性、抗晦暗等修复体临床使用性能研究，考察三维打印金属粉末是否满足加工制备修复体要求。

四、对医疗器械新材料性能评价的思考

对于医用新材料从科研成果到完成向临床应用转化，需要开展大量的研究工作来证明其临床应用的安全性和有效性，性能评价是其中一项重要工作。在推动医疗器械新材料相关科研成果转化方面，国家药监局“中国药品监管科学行动计划”、科技部国家重点研发计划给予了重点支持。通过开展医疗器械监管科学研究、构建关键共性技术联合攻关平台、优化性能评价体系，逐步形成新材料科研成果快速转化的路径。面对科研成果转化和临床高品质医疗器械应用的需求，在关键共性问题联合攻关、制度创新助力技术创新等方面还需进一步加强，通过在新材料性能评价能力提升推动医疗器械新材料领域实现创新驱动发展。

1. 深入开展监管科学研究，加强对关键共性问题的联合攻关

医疗器械新材料的应用研究在近年来发展越来越快，医工结合和多学科交叉的特点越来越突出，在关键共性问题攻关上需要产学研医管等各方协同开展，通过对医疗器械新材料监管新工具、新标准和新方法的开发、研究，可助力医疗器械新材料应用研究成果向临床应用的顺利转化。

“科学技术是人类同疾病斗争的锐利武器”，面对人民群众身体健康、生命安全和医疗器械行业高质量发展需要，亟需发挥新型举国体制优势，集中力量开展核心技术攻关，加强生命科学领域的基础研究和医疗健康关键核心技术突破，加快提高疫病防控和公共卫生领域战略科技力量战略储备能力。

口腔修复用三维打印金属材料性能评价研究是在国家药监局“ 中国药品监管科学行动计划”、科技部国家重点研发计划支持下，临床机构、科研院所、医疗器械检测机构、技术审评机构联合组成科研攻关团队，围绕三维打印金属材料在制备与打印工艺匹配性研究、打印制件性能评价等方面的技术难点，产学研医管等相关方应联合开展技术攻关。通过联合攻关建立三维打印金属粉末性能指标、打印工艺研究、打印制件性能评价等方面的要求，构建风险精准控制的性能评价体系，打通从实验室科研成果向临床应用的路径。三维打印金属粉末性能研究成果，不仅能够解决科研成果向应用转化的痛点难点，还能构建科研成果到临床使用通道，充分体现新型举国体制优势。

公共卫生领域新发突发传染病对诊疗技术提出新的挑战，公众身体健康和生命安全需要高水平科技支撑的临床诊疗。通过联合攻关发挥新型举国体制优势，打通阻碍产业创新和高质量发展的重大技术难点，加快补齐技术短板，充分掌握关系生命安全和公众健康的重大科技成果，形成关键技术自主可控的产品链、创新链和产业链。

2. 提升性能评价能力，以制度创新助力新材料成果转化

通过医疗器械关键共性技术联合攻关，深入了解医疗器械技术研发和产品开发方向，提升医疗器械性能评价能力，为优化创新医疗器械监管方式做好技术储备，以监管制度创新推动医疗器械科研成果快速、高效、高质量转化。

在医疗器械新材料监管方面，口腔修复用三维打印金属粉末作为临床使用三维打印修复体的原材料，通过对数量较少的三维打印金属粉末注册申报产品性能的有效控制，大幅度减少对后续三维打印口腔修复体注册申报产品在生物学、功能试验等方面的重复性研究。借鉴口腔修复体原材料监管模式，通过建立新材料主文档，将新材料这一关键要素开展性能评价研究的数据同临床使用医疗器械产品性能评价进行有机链接，减少重复低效性试验，以系统化评价方式提高产品性能评价的有效性和针对性。

能力提升是制度创新的基础，制度创新同技术创新双驱动将大幅提升科研成果转化效率，可节约成果转化过程中资金、时间等社会成本。明确产品评价方式、降低检测方法选择等方面的困难，减少研发过程重复性研究，可让科研和技术研发人员释放更多精力，聚焦关键技术突破，提升科研成果从实验室到临床应用转化的质量和效率。

五、总结

三维打印技术突飞猛进的发展和临床对高品质三维打印医疗器械产品需求，亟待应用研究成果向临床应用转化的关键共性问题上取得突破，打通从实验室到临床应用的通道。医疗器械技术审评机构、医疗器械检测机构、科研院所、医疗机构等单位通过联合开展技术攻关，构建风险精准控制的性能评价体系，推动新材料、新技术从科研成果向临床应用的顺利转化，可实现技术进步、产业发展和满足公众高品质用械需求等多方面的共赢。

医疗器械是保障公众身体健康和生命安全的特殊商品，在疫情防控中发挥了重要作用，医疗器械行业发展是基本民生问题，也是经济社会发展的重大战略问题。以产学研医管联合开展关键技术攻关，构建新材料等为代表的创新性医疗器械性能评价体系，丰富和优化监管方式，可以有效激发医药产业创新发展活力，提高行业创新和研发能力，做好公共卫生体系的科技支撑和前沿技术储备，提高应急科研攻关能力，更好地服务公众高品质用械需求、实现行业的创新驱动发展。