在某网站上，看到“创新药物溶出度曲线如何建立？”一文，回复中更是有人提及“区分力”曲线筛处方的问题，有感而发，拙呈此文。

溶出曲线在创新药和仿制药中的价值完全不一样。区分力的概念，是在仿制药开发中，用于剖析参比制剂，得到参比制剂精确特征的一（或多）条曲线，这一（或多）条曲线是仿制药开发的模板。对于创新药而言，并不存在需要模仿的对象，何来用溶出曲线筛选处方这个概念？

对于创新药来讲，进行溶出曲线研究的目的，有模拟体内吸收的成分，这也正是体内外相关性研究（IVIVR，IVIVC）的价值所在。正确的IVIVC研究，是将药物的理化性质，吸收部位，剂量规格，甚至包括已知的动物学药动参数，人体消化道的特性参数，等等，通过计算软件，全部输入黑箱，进行数学计算，最后输出部分，能够得到药物在体内吸收效果的预估和判断。在输入的数据中，可能包括了溶出曲线的结果。这些溶出曲线，在一定程度上，模拟了体内的特征，例如消化道体液的量，胃肠道的蠕动速度，体内温度。

BCS分类学的提出者Gordon L.Amdion 曾对系列药物进行过体内胃肠道吸收的预测（1）。针对药物溶解性质的分类，选取布洛芬、酮洛芬、卡维地洛、酮康唑、达那唑和非诺贝特六种药物，结合体外性质，使用GastroPlus软件，对其体内吸收进行了数学模拟（图1）。在软件的输入端输入相关的参数，输出端则模拟出了包括Cmax, AUC 0-inf以及Fa %在内的有关药动学数据。左侧红框是输入端的参数（图1）。包括了分子量，剂量，溶解度，logP，沉淀时间，体重等等参数。可见涉及范围之广。其中甚至涉及到了“人体细胞渗透率”（human Peff）和中央室体积（Vc）这样的参数，岂是一个溶出数据了然。

图1.使用数学软件预测药物的体内吸收特征（参考文献）

相信使用过GastroPlus软件的同事体会会更加深刻，因为里面的模块非常丰富，需要的参数比这个表可能要更多。

此时的溶出曲线（溶出度），是基于模拟体内吸收进行设计的，是IVIVC研究中的一部分参数。当然，如果不具备IVIVC的条件，或者认为IVIVC准确率不高，不用IVIVC，溶出曲线就可以独立成为一份重要的体外研究资料，用以推测药物体内行为。没有指南针的时候，古人就是靠看星星，发现新大陆的，现在靠卫星；这是一个道理。无论是用了高科技的手段，还是简单原始的机械模拟，都仅仅是一个推测，真正的体内结果，临床研究才是金标准。

因此，在这里想尝试回答一下“创新药物溶出度曲线如何建立？”这一问题。创新药的溶出曲线，如果依照产品开发的思路，应该从模拟体内吸收的角度，尝试多建几条，这样才能获得更多的信息；如果做产品内控，那找到有区分力的曲线；如果制定质量标准，建一个最低的，迷惑外人，保证自己产品的商业价值。

仿制药则不同。仿制药开发中，溶出曲线的价值，不是模拟体内吸收，是一个天平，用来精确衡量仿制制剂与原研制剂的差异，进而用这个天平控制仿制药的质量。笔者已经多次撰文阐述。

在这里举两个例子再重复下仿制药中溶出曲线的重要性。

某一大规格药物，由于API溶解度低，但规格大，溶出曲线呈现出比较少见的特征：多条曲线仅有第一个时间点一个突释，后面释放量非常少，终点仅为85%。使用这种曲线去筛选处方，预BE多次就是过不去。后来，调整了溶出方案，得到了一条缓慢释放的曲线，发现之前预BE批次的样品，在这条曲线里，和原研全都对不上。可见找对曲线是多么的重要，用多条没有价值的曲线去指导处方开发，最后BE上会损失惨重。

另某一品种，曲线找得非常精准，3-4个点计算F2（做过的人都知道，3-4个点对才是最难对的），结果根据公开资料进行处方设计和工艺重复，怎么做F2都是50出头。根据建议，怀疑公开资料的问题，调整处方，调了2个月，都是50以下。后来，把处方中的甘露醇从直压的换成了粉末的，F2一下子就80了。好的曲线真的就是这样，真的能把辅料的型号都区分的非常精细。

仿制药的溶出曲线不再赘述。在这里，一并提一下有关物质。不知出于何种原因，可能是因为有关物质关系到药品的安全性，业内在有关物质的研究中，可谓是“遂叫方士殷勤觅，升天入地求之遍”。尽管最后的检测结果往往是“两处茫茫皆不见”。

笔者在实际工作中，不止一次遇见过这样的问题：溶出曲线对得不是很理想，对到50出头。不行了，项目进度压力很大，往前推，就定这个处方吧！结果，加速2个月，有关超了------白干。还是那句话，有关超的原因，是现在做出来的样品和原研还不一样，还有差距。如果能把曲线做到70以上，恐怕有关物质不合格的概率也不高吧？

溶出曲线在仿制药研究中，有着几乎绝对的价值。溶出曲线管得不仅仅是溶出，还能控制有关物质。如果你的曲线对得好，有关物质也尽在掌握。优秀的制剂人员，把制剂做好即可，50个分离不开的有关物质也没有关系，因为我做的仿制药和原研是一样的，原研的杂质什么样我的就什么样，他降解多少我就降解多少，其他的就留给热爱有关物质的同仁，尽情的扣吧。BE也一样，制剂人员使用溶出曲线做仿制药，不用考察药物的体内特征，不用考虑在哪里吸收，因为我做出来的跟原研一样，原研怎么吸收我就怎么吸收。在这里想再强调一次，对于仿制药而言，不存在体内外相关性的溶出曲线。绞尽脑汁去设计体内环境类似的介质，根据药物的吸收部位一一对应去考察曲线，这个思路用于仿制药溶出曲线研究，不正确。往往BE不过就是因为这么做才不过的------考察遍了所谓的体内相关介质，没有一条曲线是有区分力的。仿制药的溶出曲线，不是搞体内吸收的。

此外，关于溶出曲线过50的问题，由于大家的水平参差不齐，不知道是否有必要在这里提及这句话------52和48是误差范围内的。笔者竟然亲历过研发人员将曲线对到51-52，就往后推进度，结果再测曲线49，这个时候开始怪量筒，认为2000ml的量筒不准，找量筒校对问题的。

各位制剂同仁，请不要再给自己做不好处方工艺找理由，说溶出曲线（还有谢沐风）的坏话了，能把曲线对到80，想哪里和原研不一致也不容易。当然前提是用有区分力的曲线。

业内大风已起，相信业界的同仁能切身感受到，药企的洗牌在加速。我国绝大多数药企是仿制药企业，在很长的一段时期内，仿制药仍然是必须，某些品种甚至是亟需。做好仿制药仍然是最现实、最有价值的战略之一。研发系统能否把握住仿制药的精髓，仿出“逼真”的仿制药，关乎到企业的生死。盼望大潮退去的时候，中国的仿制药会有质的飞跃。

参考文献

Yasuhiro Tsume, Deanna M. Mudie, Peter Langguth, Greg E. Amidon, GordonL.Amidon .The Biopharmaceutics Classification System: Subclasses for in vivopredictive dissolution (IPD) methodology and IVIVC. European Journal ofPharmaceutical Sciences; 2014, 57（6）:152-163.