注射液与硅胶管相容性研究_检测资讯

注射液与硅胶管相容性研究

嘉峪检测网 2022-04-09 02:10

2017年底国家局公布的《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》对注射剂的研究提出了一个新的要求，即“根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究”。这个要求在以往并未出现过，不仅我们没弄明白，美国也没有明确的指导原则。2017年，美国药典论坛中发布了USP通则的两个草案：665 Polymeric Components and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Drug Products（药品和生物药品生产中所用的聚合部件及系统）以及1665 Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products（药品生产所用的塑料部件和系统）。该草案到现在也没有正式收录进USP。来看一下里面写了什么。

1. 首先对药液和硅胶管的接触风险做一个风险评估矩阵

药液与灌装用硅胶管相容性的风险评估主要考虑四个维度。这些维度影响聚合物组分被浸出到药液中的风险程度。这四个维度包括：

1. 接触时间

2. 接触温度

3. 药液的化学成分

4. 硅胶管材质活性

矩阵分别考虑每个维度，并分配与每个维度相关的风险级别。

根据下述内容，逐一分析待申报品种在接触时间、接触温度、药液的化学成分、硅胶管材质活性等四个维度的风险等级

表1 与风险水平相关的维度

风险等级	接触时间	接触温度	药液的化学成分	硅胶管材质活性
1	<20h	冻存<10℃	水溶液（有机相<5%体积比） pH>3，且pH<9 表面活性剂用量<0.1% 血制品含量<1% 脂质体或蛋白质成分<1%	稳定：添加剂含量<0.1%
2	1-7天	冷藏（2-8℃）或室温（15-25℃）	中等有机溶剂（5-40%体积比）表面活性剂用量0.1%-0.5% 血制品含量在1%-5%之间脂质体或蛋白质成分在1%-5%之间	中等： 1.添加剂含量在0.1%和1%之间 2.使用了粘合剂
3	>7天	>30℃	高有机溶剂（>40%体积比）极端pH值（pH<3或pH>9）表面活性剂用量>0.5% 血制品含量>5% 脂质体或蛋白质成分>5%	活性高： 1. 添加剂含量>1% 2. 用前经过辐照或化学灭菌 3. 使用了粘合剂

2. 再用下表将风险数值水平和表征水平建立联系

表2 数值风险序列与表征水平的联系

风险数值水平	附加条件	表征水平
4个维度得分均为3级	无附加条件（3333）	Level C
3个维度得分为3级	另一个维度得分为2级（3332）	Level C
3个维度得分为3级	另一个维度得分为1级（3331）	Level C
2个维度得分为3级	另两个维度维度得分为2级（3322）	Level C
	另外一个维度得分为2级（3321）	Level B或 Level C【1】
	另两个维度维度得分为1级（3311）	Level A或 Level B【2】
1个维度得分为3级	其他维度得分均为2级（3222）	Level B
	另外其中一个维度得分为1级（3221）	Level B
	另外其中两个维度得分为1级（3211）	Level A或 Level B【3】
	其他维度得分均为1级（3111）	Level A
没有维度得分达到3级	所有维度得分均为2级（2222）	Level B
	并非所有维度得分均为2级	Level A
【1】如果得分为2级的维度为接触温度、溶剂性质或接触时间，则为Level C，否则是Level B。【2】如果其中一个得分为1级的维度为材质活性，则为Level A，否则是Level B。【3】如果其中一个得分为1级的维度为材质活性，则为Level A，否则是Level B。在这3种情况下，接触温度、溶剂性质或接触时间等维度的影响比材质活性更大。

按照要求，不同的表征水平对应的研究内容如下：

Level A=基础评估

基础评估要做的内容包括：成分、理化特性、生物反应性试验（符合Vitro 〈87〉要求）、添加剂（适当参考食品接触物质中使用的21 CFR间接食品添加剂）、可萃取的金属含量。

Level B=扩展基础评估

基础评估要做的内容包括：成分、理化特性、生物反应性试验（符合塑料VI级要求）、添加剂（通过适当的测试）、可萃取的金属含量。

可见与基础评估相比，要做的内容一样，但是要做的内容提高了。

Level C=全面测试（浸出物数据）

这个档位就是全面的提取浸出试验了。草案给出了比较详尽的技术指导原则，内容大概和包材的提取浸出试验类似。但与包材相容性试验相比，试验方案如何确认尚存在争议。如使用多少体积的药液与硅胶管进行接触，药液体积过大可能造成浸出物被稀释，假阴性的结果；药液体积过小又与实际生产情况脱节。

总结

纵观整个草案，硅胶管的相容性试验并不是非做不可。在大多数情况下，只要不是非常极端的药液，进行硅胶管的基础评估或扩展基础评估即可。对国内企业来说，最好选用进口的、有保证的大企业的管材。这样一方面容易获得相应的数据，便于申报注册，更重要的是确保产品的质量不出问题。毕竟灌装用硅胶管并不像滤芯，需要经常更换，适当提高成本还是非常值得的。

来源：药通社

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