01、概述

我们都知道人体的不同部位体液具有不同的pH，例如胃液是酸性的，肠液是碱性的，人体的pH并不是一个固定不变的常数，而是受机体调节动态浮动的和多样的。

而药物的结构决定药物的性质，药物的性质决定药物的作用，同时也会受到所处环境影响，进而影响药物的吸收。今天来讲一讲药物理化性质及环境pH对药物吸收的影响。理化性质主要包括药物的溶解度、分配系数、渗透性、酸碱性、解离度以及pKa等。

图1. pH和pKa对药物ADME的影响

02、人体内生理pH

一般来说，人体大多数组织的生理pH值在7 ~ 7.4左右，但也有一些例外，例如我们熟知的胃液pH值为1 ~ 3，小肠的pH值为4 ~ 7，血液的pH值为7.3 ~ 7.45。由于我们身体各部分组织pH不同，因此，同一种药物在身体的不同区域可能以不同的电离程度存在。下图为人体各部分组织器官的生理pH值：

图2. 人体生理pH值

了解组织和体液的生理pH是很重要的，体液不同的pH值可能会很大程度上影响药物的吸收。各种体液的一般pH值如下表所示：

表1. 人体体液pH

例如，对于pKa在6~8之间的药物，在生理上重要的pH值为7，此时它们始终与至少10%的离子处于平衡状态。从pKa一端的pH转变为另一端的pH值后，药物的电离程度将变化十数倍。对于pKa为7的药物，将环境pH从6改变到8，会导致其电离度从9%变为91%。

因此，即使溶液的pH值发生很小的变化，药物的电离度也会发生很大的变化，从而可能导致显著的生物效应，影响药物的吸收。

03、药物的吸收

口服后，固体药物形式如片剂或胶囊崩解成较大的颗粒，然后进一步崩解为细颗粒。药物的崩解及溶出受剂型影响，如片剂、胶囊剂、颗粒剂或细小颗粒崩解及溶出速度是不同的。而药物崩解后，具体溶出多少则受到药物固有的pKa以及所处环境的pH所影响。

由于患者依从性、成本效益以及剂型的灵活性，口服给药仍然是病人首选和最方便的途径。然而，口服药物吸收是一个复杂的过程，受药物性质、剂型、患者胃肠道生理状态等诸多因素的影响，下图为药物吸收过程。

图3. 药物的吸收过程

04、溶解度、分配系数以及渗透性对药效的影响

对于固体口服药物，药物首先需要溶解为药物分子形式，然后吸收入血。药物溶解为药物分子以及后续的吸收入血与药物的溶解度、分配系数以及渗透性是息息相关的。下面来说一说溶解度、分配系数以及渗透性对药效的影响。

1、溶解度

药物的亲水性或亲脂性过高都会对药物的吸收产生不利的影响。我们知道药物的水溶性是药物口服的前提，因为我们需要药物先溶解于体液中，这就要求药物需要具有一定的亲水性。而药物如果想吸收入血，那么常规情况下是需要穿过磷脂生物膜，所以这又要求药物需要具有一定的亲脂性。

所以综合来讲，药物的溶解度要适度，过高或过低的溶解度都不利于固体口服制剂的开发。

2、油水分配系数

油水分配系数是我们用来评价药物的脂溶性与水溶性强弱的一个参数。

那么我们思考个问题，药物的脂溶性越高，吸收会越好么？答案当然不是，一般情况下药物的吸收与脂溶性是呈抛物线关系的，即在一定范围内，随着药物脂溶性增加，药物的吸收逐渐增加，而当增加到一定的界限，药物的吸收反而下降。

图4.药物吸收与脂溶性线性相关图

3、渗透性

药物的亲水性可以保证药物分子溶于水相，而药物的亲脂性则可以保证药物分子成功渗透进入细胞膜。

而我们知道，根据BCS分类系统我们将药物分为四类。关于BCS分类，药渡过往文章中有过详细介绍，文章传送门：浅谈：BCS分类对原料药溶解度、渗透性及溶出的影响

对于高水溶性、高渗透性的BCS Ⅰ类药物，体内吸收取决于胃排空速率，代表药物有普萘洛尔与依那普利；

对于低水溶性、高渗透性的BCS Ⅱ类药物，体内吸收取决于溶解速率，代表药物有卡马西平与双氯芬酸；

对于高水溶性、低渗透性的BCS Ⅲ类药物，体内吸收取决于渗透效率，代表药物有雷尼替丁与阿替洛尔；

对于低水溶性、低渗透性的BCS Ⅳ类药物，体内吸收比较困难，代表药物有酮洛芬等。

05、药物的酸碱性、解离度与pKa对药物吸收的影响

目前大多数药物为弱酸性或弱碱性药物，一般在体液中一部分解离为离子型，一部分保持为分子型。离子型的药物一般是亲水的，所以吸收较困难，但是容易排泄。分子型的药物则吸收相对容易，而排泄相对困难。

对于弱酸性药物，Ig[分子]/[离子]=pKa-pH，所以对于弱酸性药物，当处于酸性环境下，也就是pH值较小时，未解离的分子较多，所以这类化合物在胃液溶液中容易吸收，代表药物有水杨酸以及巴比妥酸；

相反，对于弱碱性药物，Ig[分子]/[离子]=pH-pKa，所以对于弱碱性药物，当处于酸性环境下，也就是pH值较小时，未解离的分子较少，所以这类化合物在胃液溶液中难以吸收，在肠液中容易吸收，代表药物有麻黄碱与地西泮。

这就好似人以群分，物以类聚，弱酸性化合物在酸性环境中容易吸收，弱碱性药物在碱性环境中容易吸收，我们可以简单地进行理解。