药品上市后安全性监测又称为药品不良反应监测，是指监测上市药品在临床使用过程中出现的不良反应和不良事件。安全性监测的目的是发现药品上市前临床试验中未能发现的严重不良反应和非预期不良反应，并将严重不良反应控制在最小范围和最低限度，保障广大人群避免严重不良反应侵害[1]。

1美国药品上市后安全性监测

《联邦法典》（Code of Federal Regulations，CFR）是美国各种法律、法规的汇编，其中第21章“食品与药品”的部分条款对ADR作了详细的规定，例如310.305部分介绍了关于未获得新药申请的已上市处方药的ADR的记录和报告[2]，该部分明确了当ADR发生时需要向FDA提交报告的类型，而对于1938年之前上市并获得新药申请的药品不需要报告；314.80部分是关于上市后ADR的报告，该部分明确了获得新药申请的已上市药品当发生ADR时需要向FDA提交报告的类型[3]；314.98 部分是关于上市后报告，该部分明确了关于简化新药申请的药品发生ADR后报告和记录保存的要求[4]。美国医学会于1954年建立了ADR监测报告系统，主要搜集某些药品，特别是氯霉素引起的血液系统、造血器官的ADR病例，1961年后扩大到对所有药品ADR的收集。

任何人使用药品后出现的不良事件，不论是否与药品相关，包括在药品使用过程中发生的不良事件；无意或故意过量用药发生的不良事件；药品滥用发生的不良事件；撤药后发生的不良事件；未达到药品预期的药理作用的不良事件等，都应该报告。报告又分为 15 天紧急报告和定期报告：（1）15天紧急报告指的是对于国内外的新的及严重不良事件报告，应在15天内上报FDA，并且立即开展调查，在收到更新信息或被FDA要求15天内应该上报跟踪报告。为了减少重复报告，非申请人也可在5日内将上述不良事件报告提交给申请人并做好记录。（2）定期报告是指：对于15天紧急报告范围以外的已知严重不良事件和非严重不良事件，自药品批准后3年内每季度向FDA报告，之后每年向FDA报告。申请人必须在季度结束后（由申请获批准当日开始的第一个季度）的30天内提交季度报告，以及在申请获批准的周年日起的60天内提交年度报告。根据书面通知，FDA可以延长或重新确立申请人提交季度报告的要求，或要求申请人在本节规定的不同时间提交报告。例如，在主要补编获得批准后，机构可以重新制定季度报告要求。在定期报告中提交的药品不良经验的随访信息可以在下一次定期报告中提交。每份定期报告必须包含：（一）描述性信息（1）对报告中的信息进行叙述性总结和分析；（2）对报告间隔期间提交的15天警报报告进行分析（所有15天警报报告应适当引用申请人的患者识别代码、不良反应术语和提交 FDA 的日期）；（3）自上次报告以来因药物不良反应而采取的行动的历史；（4）由申请人的患者识别代码行列表和所有个例安全性报告（ Individual case safetyreport ,ICSR）的不良反应术语组成的索引；（二）严重、预期和非严重药物不良经历的 icsr，icsr 只能提交给FDA 一次[5]。

在美国，医务人员（如医生、药师、护士或者其他）和消费者（如患者、家庭成员、律师或者其他）自愿报告用药后出现的不良事件，包括药品严重副作用、用药错误、药品质量问题以及治疗失败等。FDA目前主要通过Med Watch 项目开展药品上市后的监测，即“安全信息和不良事件报告项目”，以网络在线、邮寄或传真报表、电话、E- mail 等方式，采用不同的报告表形式收集医务人员（FDA3500 表格）和消费者（FDA3500B 表格）的报告，这些报告通常被FDA称为直接报告。医务人员和消费者也可向企业报告不良事件，企业按照法规要求以不同于医务人员和消费者的报告表（FDA 3500A 表格）上报 FDA。三类报告表因报告主体的专业或行业背景不同，内容有所差异。Med Watch 建立于1993年，大大提高了美国药品不良反应的收集效率[6]。

FDA不良事件报告系统（FAERS）是FDA收集药品不良事件和用药错误的电子化信息数据库，包括来自药品申请人的强制报告以及医务人员和消费者的自愿报告，不包括临床试验阶段的不良事件报告，也不包括疫苗接种后不良事件报告。

为了监督企业强制报告制度的落实情况，FDA建立了上市后的药品不良事件（PADE）报告检查项目，并对检查管理、检查内容、监管行动等进行了规定。PADE报告检查项目由 FDA 药品评价和研究中心（CDER）合规办公室（OC）的科学调查办公室（OSI）下设的药物警戒合规（PVC）小组负责管理。PVC小组主要职责包括评估与PADE要求偏差和违规相关的所有合规问题；确定、编制、发布并监查 CDER 发起的所有检查任务；在检查前，就 PADE 报告的具体问题（如有），与检查员进行沟通；在检查、调查和监管措施的各个阶段，为现场提供指南和支持；审查并评价企业检查报告；将任何重大PADE报告问题和/或违规告知安全监测与流行病学办公室（OSE）和新药办公室（OND）等。具体检查任务由区域办公室的检查员承担。

检查内容包括：企业监测、接收、评价和上报PADE至FDA的书面程序；审查个例报告，关注报告时限的及时性，PADE预期性、严重性判定以及MeDdra编码等的准确性等；审查科学文献报告、境外报告、投诉报告、法务部门的 PADE等；审查上市后研究、定期安全性更新报告等；审查企业与任何其他生产商、包装商、经销商、关联公司、子公司、合同研究组织（CRO）、持证商或母公司之间的协议，判定协议是否可以满足企业的药物警戒和PADE报告活动等。

监管行动包括警告信（warning letter）、无标题信（untitled letter）、响应与改正行动（responses& corrective action）、强制行动（enforcement action）。在检查过程中，如果发现企业存在重大问题，且可能影响到FDA对药品安全性评价时，可能发出警告信。如果发现企业存在严重缺陷，但未达到发警告信的程度，可能发无标题信。区域办公室负责对企业关于警告信的响应、改正计划和改正行动的实施进行审查和监督，并视情况开展跟踪检查、召开企业沟通会等。在发送警告信或无标题信后，如果企业改正行动不彻底，可能强制行动，如禁令（injunction）、扣押（seizure）、起诉（prosecution）等。

未获批申请而在美国上市的非处方药（OTC）的上市后安全性报告要求受公法 109-462《膳食补充剂和非处方药消费者保护法案》管辖，该法案于2006年12月22日签署生效。在公法109-462颁布之前，只有已批准上市的 OTC 药物才需要遵守强制性上市后安全性报告要求。但是，根据《膳食补充剂和非处方药消费者保护法案》，在美国上市的非处方药标签上出现的生产商、包装商或分销商应在十五(15)个工作日内向监管机构提交收到的与此类药物相关的严重不良事件报告。

2日本药品上市后安全性监测

1979年，日本首次将“药品上市后监测制度”（post-marketing surveillance PMS）纳入《药事法》，成为第一个以法规形式要求企业开展药品上市后监测的国家。1991年，日本公布了药品上市后监测实施标准（good post marketingsurveillance practice，GPMSP）。1993年，日本对《药事法》进行修订，厚生省发布了《关于药品上市后检测的省令》，同年4月开始实行新的GPMSP。GPMSP有两个主要支柱：（1）在企业组织机构中设置独立的药品上市后监测部门，该部门不隶属于任何药品研究、开发和经营部门，保证ADR信息的收集不受其他部门影响。（2）制作上市后监测业务程序书。按照程序书开展 PMS 确保依照一定规程处理信息。新的GPMSP是以政府法令形式颁布的，根据法令规定，违法者将受到刑事处罚，开始彰显法律威慑力对药品安全性评价制度的促进和保障作用。

日本药品上市后监测体系法规中有对制药企业的具体规定。法规对制药企业的内部设置要求为：（1）上市后监测管理部门的设置应独立于营业部门，其监测管理责任人主要负责制作上市后监测的基本计划书、上市后监测管理表，负责上市后监测的总结并向企业生产部门反馈意见；（2）上市后监测实施部门（或委托的 CRO）及其责任人主要负责制定实施计划，监测实施的组织工作，签订合同，收集、评价并保存信息；（3）新标准将医药代表（medicine representive，MR）定义为“为促进药品的合理利用，以通过访问医药界相关人士等方式收集、提供药物合理使用信息为主要业务的工作人员”。MR从事办理调查合同的手续，把握调查进展情况，回收和确认监测信息等。

对医疗机构的要求：设置药品上市后监测事务局，负责受理上市后监测的申请、确认签约前必要事项、制定委托合同书、签约保管报告书、保管病历档案等事务；设立以药剂部、门诊部为中心的药品上市后监测审查委员会，负责合同、调查表和总结的审查工作。

对医生和药剂师的要求：日本《药事法》规定：医师、药师等必须努力合作，共同收集制药企业所进行的药品正确使用所必需的信息[6]。

PMDA通过科学分析、与公司面谈、与专家讨论，对收集到的信息进行研究和审查，以确定是否需要紧急措施、风险/效益状况是否有利以及最佳的安全措施是什么。所有这些努力都有助于提高药物、医疗设备以及基于细胞和组织的产品的安全性。为制定有效的安全措施，产品安全人员应要求与审查和救援部门以及MHLW合作。

为了改进和加强安全措施，PMDA采取了多种方法，如引入数据挖掘方法(包括对公司或医疗机构报告的药品不良反应(ADR)进行统计分析，从而检测出需要进一步调查的ADR信息)，开发电子医疗记录的科学研究和分析数据库及其使用，以建立基于ADR报告以外的信息的安全评估方法(称为MIHARI 项目)，建立医疗设备故障评估系统，以及建立一个系统，用于收集和评估受跟踪的医疗设备的数据。

3欧盟药品上市后安全性监测

随着人们对药品不良反应认识的加深，WHO及国际上有关药品不良反应监测的文件中，逐渐用药物警戒（pharmacovigilance）来代替药品不良反应监测（ADR monitoring）。从2005年11月开始生效的新的欧盟药品法（regulationNo.726/2004,directive 2004/27/EC）引入了新的条款，以进一步加强欧盟的药物警戒体系。内容包括：（1）在药品的上市申请中，需要提交描述制药公司药物警戒体系及风险管理体系的文件；（2）要求政府管理机构向有关各方（包括患者）提供药物警戒方面的信息和数据；（3）药物警戒数据库Eudra Vgilance（欧洲药品局用于监测欧盟所批准的药物安全性的一个数据管理系统，由欧盟药品局于各成员国、欧盟委员会合作建立）的运作有了更明确的法律基础；（4）制药公司提供药品“定期安全性更新报告（periodic update report，PSUR）”的频率从每年3次增加到5次；（5）制药公司在向公众沟通产品药物警戒方面的担心时，必须同时通知相关管理机构；（6）因安全性方面的担心而变更药品的上市许可证，需提交欧洲药品管理局（EMEA）批准；（7）对制药公司进行药物警戒检查的法律基础更加明确；（8）没有制药公司的变更申请，有关管理机构也有权变更药品的上市许可证；（9）对按集中审批程序批准的药品，EMEA可要求制药公司在特定的目标群体收集专门的药物警戒数据；（10）如果制药公司没有遵守法律中药物警戒方面的要求，管理机构可采取处罚行动。

以英国为例，英国于1964年成立药品安全委员会，建立了ADR报告系统。由于报告表用黄色卡片制成，所以称为“黄卡”制度。1980年，南安普敦大学在该国卫生社会福利部以及药品生产企业支持下，设立了药品安全性研究中心（DSUR），建立了处方事件监测制度（PEM）。因所用调查表为绿色卡片，故称为“绿卡”制度。为了进一步规范上市后监测研究，1988 年由英国制药协会、英国医学会、药品安全委员会和皇家全科医师协会共同制定颁布了《药品上市后监测指导原则》。1994 年，英国药品管理局（MCA）联合上述4家机构制定颁布了《上市药品安全性评估指导原则》代替前者，进一步强化了安全性评估而非仅仅监测的概念，规定企业在研究开始前至少1个月向MCA呈交研究计划，研究开始后至少每6个月呈交一份进展报告，研究完成后3个月内呈交详细总结报告。其中严重的ADR必须按快速报告要求在15天内报告，轻微ADR可写入总结报告中。

4澳大利亚药品上市后安全性监测

澳大利亚药品管理局（Therapeutic Goods Administration,TGA）有一个多方面的计划用于监测上市后的治疗产品（包括OTC产品）[7]：

 TGA有一个问题报告系统来报告药品缺陷、药物不良反应。这个问题报告系统主要报告三方面内容：（1）药物副反应或者医疗器械问题（不良事件）；（2）假冒药品和医疗器械；（3）药品包装或储存方面的问题。

对于顾客，可以通过电话、线上、邮件三种方式来报告药品或者疫苗的不良反应：（1）电话报告：拨打NPS医学不良药物事件（AME）热线（链接在外部）1300 134 237，通过电话报告药物或疫苗的副作用。你将与药剂师交谈，他将提交你的报告，并提供如何处理副作用的建议，这项服务只针对药品。（2）线上报告：填写在线表格以报告药物或疫苗的副作用。（3）邮件报告：给TGA发邮件（链接发送电子邮件）报告药物或疫苗的副作用。你的电子邮件应该包括:你的联系方式、副作用的描述（发生了什么，什么时候发生，持续了多长时间）、你认为引起副作用的药物或疫苗的描述（包括你正在使用的任何其他药物或医疗设备）。

对于医生，可以通过线上或者下载模板两种方式报告药品或疫苗不良事件。（1）线上报告：填写在线表格以报告药物或疫苗不良事件。有关在线不良事件报告表格的特性和功能的进一步信息，用户应参考《卫生专业人员不良事件管理系统(AEMS)指南》。（2）下载模板报告：使用最佳实践或医疗主管软件的全科医生可以下载并安装模板到他们的软件中，以创建药物不良事件报告。

对于制药企业，可以通过完成线上表格或者电子数据交换两种方式报告药品或者疫苗不良事件。（1）您可以通过登录TGA业务服务(TBS)账户并使用不良事件管理系统(AEMS)报告药品或疫苗的不良事件。（2）设置电子数据交换：您可以使用E2B R2格式在您的数据库和TGA数据库之间建立电子数据交换，报告药物或疫苗的不良事件。

TGA 实验室承担上市后产品的随机和目标取样。

对所列产品进行随机和有针对性的桌面审计。

GMP 审计

治疗产品的广告控制

一旦发现问题，可能采取的监管措施就会有所不同，从持续监测到将产品撤出市场。

运输署可采取的措施包括：

告知卫生保健专业人员和消费者使用该产品的风险

重新评估收益-风险概况

要求更改产品标签

需要改变设计或制造

召回产品

从ARTG中删除产品