2015年以来，我国出台了一系列针对药品审评审批制度改革的文件，这些文件强调遵循中药研制的规律，加快构建中医药理论、人用经验、临床试验相结合的注册审评证据体系；优化基于古代经典名方、名老中医方、医疗机构制剂等具有人用经验的中药新药审评技术要求，加快中药新药审批；促进中药守正创新，强化中药生产全过程及全生命周期的质量控制，重点加强源头控制；鼓励中药在新方法、新技术、新剂型方面的创新。审评审批制度改革文件中更是多次提到了建立符合中药特点的技术审评体系。本文主要是对中药注册用药学技术指导原则进行介绍，这些指导原则文件体现了行业对某些问题的普遍认知，并且阐述了有关法律、法规中所述内容的更详细信息或观点，从而可以促进中药研发，同时也可满足提高药品审评审批透明度的要求。本文旨在为中药研发和监管提供参考，为进一步构建完善的中药药学技术指导原则体系提供依据。

1 中药特点

已有文献对中药的范畴及特点进行了阐述，普遍认为中药具有成份复杂、基础研究薄弱、有效成份不明确、多靶点等特点。

本文尝试从中药来源、药味组成、成份、工艺等多个维度系统总结和阐述中药区别于化学药品、生物制品的特点。①中药通常都是多种成份组成的，整体发挥药效。其组方是以中医理论为基础，按照性味归经、升降沉浮、君臣佐使进行组方。很多处方和药味都有一定的应用历史，其处方来源于临床；②中药来源多种多样，包括了植物、动物、矿物等类别，质量难以控制；③用于制备制剂的药用物质包括粉末、提取物和单一成份等；④化学成份种类繁多，每种成份的含量相差较大，有的成份含量极低，有的成份还具有挥发性、热敏性、易氧化等不稳定性特点，复方制剂一般难以通过测定某个有效成份或指标成份来表征药品整体的生物活性或生物等效性；⑤生产工艺和质量影响因素较多，既包含动植物基原因素、土壤及气候的环境因素、季节因素（种植/养殖、采收、产地加工条件）等对动植物的影响，又存在提取、纯化、浓缩、干燥、灭菌等工艺步骤对药用物质的影响。

鉴于中药的上述特点，需研究建立中药药学独特的质量控制评价体系。该体系既强调整体的质量控制，又突出对重点环节的控制。整体性包括源头、生产、质量、稳定性等全过程控制，以及对上市前和上市后的全生命周期所有影响制剂质量的环节和阶段的控制。对于全过程控制来说，重点环节主要是对源头的控制，在源头控制中又强调药材基原和产地的控制；在生产环节，强调中药生产工艺直接决定中药制剂的药用物质基础，需要加强生产过程质量控制；在质量控制环节，强调建立全过程质量控制标准体系，研究建立可以代表整体有效性的质量控制指标，例如浸出物、指纹/特征图谱、大类成份含量测定、多指标成份含量测定等，并强调对安全性相关指标的控制。对于稳定性研究来说，需要选择合适的考察指标反映稳定性实际情况。

2 中药注册用药学研究

技术指导原则介绍自2005年原国家食药监局第一次颁布4个中药药学研究技术指导原则至今，颁布的中药药学方面主要的指导原则见图1，其中药品审评审批改革（以2015年8月18日计）之后制修订的有13项。以下对中药药学的主要技术指导原则进行介绍。

2.1《中药资源评估技术指导原则》

该指导原则的颁布对于保护中药资源，实现中药资源可持续利用，保障中药资源的稳定供给和中药产品质量的稳定均一具有重要意义。中药资源评估的主要对象是中药工业生产企业，评估的范围包括所有栽培和野生药材以及进口药材。中药资源评估不是资源普查，评估的目的是保证数量可及和质量的稳定可控，即确保资源的持续利用。

2.2《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》

该指导原则主要包括药材基原与药用部位、产地、种植养殖、采收与产地加工、包装与贮藏及质量标准等内容。基原准确是保证药材质量的基础，产地是影响药材质量的重要因素，采收和产地加工是影响药材质量的重要环节。该指导原则的颁布有利于完善中药制剂质量控制体系，加强药品质量的可追溯性，保证制剂质量均一稳定。

2.3《中药、天然药物原料的前处理技术指导原则》

该指导原则是针对中药原料（药材、中药饮片、提取物和有效成份）前处理（包括鉴定与检验、炮制与加工）的指导原则，对指导、规范相关研究工作起到了重要作用。

2.4《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则（试行）》

该指导原则是对《中药、天然药物原料的前处理技术指导原则》的修订，主要包括炮制工艺、炮制用辅料、饮片标准、包装与贮藏等内容，对中药新药用饮片炮制研究具有重要指导意义。该指导原则强调饮片炮制应遵循中医药理论和中药特色，围绕新药特点和研究设计需要开展研究。

2.5《中药均一化研究技术指导原则（试行）》

该指导原则为药味的批间质量差异导致的中药制剂质量波动提供了解决方案，有利于提高中药制剂批间质量一致性，推动中药产业高质量发展。

2.6《中药、天然药物提取纯化工艺研究的技术指导原则》

《中药、天然药物制剂研究的技术指导原则》《中药、天然药物中试研究的技术指导原则》上述3个指导原则和前述《中药、天然药物原料的前处理技术指导原则》是第一批由国家药品监督管理局颁布的4个中药药学指导原则，对指导、规范中药的前处理、提取纯化、制剂、中试等研究，保障临床有效方剂的安全有效具有重要意义。

2.7《中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则（试行）》

该指导原则涉及中药复方制剂的前处理研究、提取纯化与浓缩干燥研究、成型研究、包装选择研究、中试研究、商业规模生产研究、工艺验证等。该指导原则明确中药复方制剂研究应在中医药理论指导下，根据临床用药需求、处方组成、药物性质及剂型特点，尊重传统用药经验，结合现代技术与生产实际进行必要的研究，以明确工艺路线和具体工艺参数，做到工艺合理、可行，药品质量均一、稳定、可控，保障药品的安全、有效；提出中药复方制剂研究应体现尊重传统用药经验、质量源于设计、整体质量评价、工艺持续改进等基本原则。

2.8《中药辐照灭菌技术指导原则》

该指导原则明确应关注辐照剂量以及辐照后对药用物质基础、药物安全性和有效性的影响。重点关注毒性饮片或处方中含有毒性饮片的半成品、药材制剂的辐照灭菌对药品安全性的影响。

2.9《中药新药质量研究技术指导原则（试行）》

基于中药多成份复杂体系的特点，中药新药质量研究应遵循中医药理论指导，传统质量控制方法与现代质量研究方法并重，以药用物质基础为重要研究内容，以保证安全有效、质量可控为目的，贯穿药品全生命周期的基本原则。强调质量研究是通过对药材/饮片、中间体（中间产物）、制剂的药用物质及关键质量属性在不同环节之间的量质传递研究，以及药用物质与辅料、药包材相互影响的研究，确定关键质量属性的过程。

2.10《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》

该指导原则重点阐述了中药新药质量标准研究是随着新药研究的不断推进而逐步完善的过程，应体现与工艺设计、质量研究、稳定性研究等的关联性，应结合制剂的处方组成、有效成份或指标成份、辅料以及剂型的特点开展针对性研究。制定的质量标准应反映中药质量，科学、规范、可行，具有先进性。

2.11《中药生物效应检测研究技术指导原则（试行）》

该指导原则是针对中药生物效应检测研究的技术指导原则，对鼓励探索中药生物效应检测方法、完善符合中药特点且关联临床疗效和安全性的质量评价与控制体系，提高中药质量控制水平具有重要意义。

2.12《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》

该指导原则对明确中药稳定性研究内容、方法，规范中药稳定性研究等均具有重要作用。强调稳定性研究内容应根据药品具体的情况，围绕稳定性研究的目的（如确定处方工艺、包装材料、贮藏条件和制定有效期）进行设计和开展工作，注意选择易于变化，可能影响到药品质量、安全性、有效性的项目进行稳定性考察。

2.13《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则（试行）》

该指导原则主要内容包括药材研究、饮片研究、基准样品研究、制剂生产研究、制剂质量和质量标准研究、相关性研究、稳定性研究等内容。该指导原则针对中药3.1类的特点，明确了药学研究的基本原则，即明确关键信息、重视基准样品研究、加强源头质量控制、建立全过程质量控制体系。

2.14《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》

该指导原则主要针对中药新药申请、Ⅲ期临床试验前、申请上市许可及上市后研究各阶段需要完成的药学主要研究内容提出基本要求。该指导原则的颁布有利于促进中药新药尽早进入临床试验、尽早上市，满足临床需要。

2.15《中药、天然药物改变剂型研究技术指导原则》

该指导原则主要阐述改变剂型的立题依据、剂型选择及改剂型研究所涉及的药学、非临床有效性与安全性、临床试验等方面的要求。提出了改变剂型研究的基本原则和要求，即改变剂型研究应客观认识原剂型，体现剂型改变的必要性、科学性、合理性，要在原剂型基础上提高与创新，新剂型与原剂型比较应具有明显的临床应用优势等。强调改变剂型研究是在原剂型基础上的再研究。对于遏制当时普遍出现的低水平、盲目改变剂型现象起到了重要作用。但该指导原则是在当时存在盲目改变剂型现象的背景下制定的，具有一定的针对性，与目前中药研究存在一定的不适应性，如何更好地符合中药特点，促进新技术、新工艺应用和中药二次开发，有待进一步研究。对于该指导原则的修订已经列入了药品审评中心2021年指导原则制修订计划中，目前正在征求意见中。

2.16《中成药规格表述技术指导原则》

该指导原则明确了中药规格表述的一般原则。中成药规格表述存在表述不规范、混乱等情况，影响临床医生和患者对药品剂量等的理解和使用，该指导原则的颁布，对加强中药注册管理、规范中成药规格表述起到了重要作用。

2.17《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》

《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》2011年发布的《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》从物质基础、吸收利用的角度对变更情形做了分类，并提出相关技术要求。2017年发布的《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》将生产工艺方面的变更单独进行阐述。2021年发布的《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》是对上述2个指导原则的修订和完善。《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》是新颁布的《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》的配套文件。其主要特点有：落实持有人主体责任、基于风险进行变更管理、符合中药特点和变更规律、基于中药特点提出了变更评价标准、廓清了变更的边界、鼓励新技术和新设备的应用。

3 展望

3.1继续完善中药研究技术指导原则体系，更好地促进中药研发

2015年药品审评审批制度改革以来，药品审评中心认真贯彻落实中央关于鼓励中药传承创新发展的精神，积极回应社会和业界关切，依靠专家智慧、凝聚行业共识，加快了中药药学指导原则制修订工作，基本建立了从药材、饮片到制剂的全过程质量控制指导原则体系，从药物研发到上市后变更研究的全生命周期管理的指导原则体系，但还有一些尚未涵盖的方面，需要积极加强指导原则制修订工作，更好地促进中药研发。

3.2关注指导原则全生命周期管理，持续引领中药研究创新

指导原则体现了行业对某些问题的普遍认知，对于促进药物研发具有重要作用，但指导原则的立项、讨论、制修订需要经历较长的时间和过程，因此指导原则的形成、颁布往往是滞后的，同时指导原则制定后，随着科学技术的飞速发展以及当时研发背景等的不同，也需要随之不断修订。从近期颁布的指导原则制修订情况来看，药品审评中心已经在重视指导原则的全生命周期管理问题，如对中药变更指导原则的持续修订。建议在后续指导原则制修订中，继续关注指导原则全生命周期管理，持续引领中药研究创新。

3.3关注新工具、新方法、新技术、新标准的引入，促进产业高质量发展

随着科学技术的进步、生产设备的更新，以及质量控制理念和管理方式的改变等，特别是智能制造、连续制造等开始实施应用，中药指导原则也应注意加强符合中药特点的新工具、新方法、新技术、新标准的引入，促进中药产业高质量发展。

中药注册用药学研究技术指导原则的介绍及展望.关宏峰，吴晨悦，唐溱，阳长明通讯作者，张永文通讯作者，国家药品监督管理局药品审评中心