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嘉峪检测网 2022-06-06 13:47
1961年,首次报道了使用固体分散体提高难溶性药物的溶出和生物利用度的应用前景,至今几十年里,固体分散体在难溶性药物增溶方面获得了广泛的研究。那么,固体分散体是什么呢?根据API与聚合物材料的存在形式的不同,是否存在亚类?本文将带你一探究竟。
01固体分散体的亚型
固体分散体涵盖了一系列不同的配方,所有的配方均含有分散在惰性基质的药物。固体分散体亚型的形成,来源于其组成成分API与聚合物的物理形态差异造成的。药物或以结晶的形式,亦或无定形的形式,或以分子的形式分散在聚合物材料中,聚合物材料又可能为结晶或者无定形性质,由此说来,固体分散体就存在六种亚型,见表1。
表1. 按药物和载体的物理形态划分固体分散体亚型
图1. 示意图描绘了固体分散体中药物分子的三种不同分子排列。*表1主要说明了每种固体分散体亚型的组成及其稳定性特征。在1-3型中,载体是结晶的;在类型4-6中,载体是无定形的。请注意,每种类型都会存在一些分子分散的药物(反映药物在聚合中的固有溶解性),来源:参考文献1
固体分散体根据药物在聚合物中的分子排列和聚合物的物理性质进行分类。从表1和图1可知,固体分散体中,药物分子在聚合物中的溶解度存在饱和的情况,药物可以:
①部分溶解于聚合物,而过量药物以结晶形式混悬在聚合物中;
②部分溶解于聚合物,而过量药物以无定形形式混悬在聚合物材料中;
③以分子形式完全溶解于聚合物中。
02玻璃与无定形分散体
一般药物以无定形颗粒或者分子形式分散,所制备固体分散体称之为无定形固体分散体。聚合物存在无定形或者结晶型,由此形成的药物,以分子形式分散的固体分散体分别为玻璃溶液和固体溶液。
在此处有必要解释一下,玻璃与无定形的区别,方便大家理解为什么药物无定形分散体,在无定形聚合物中称之为玻璃溶液?
图2. 固体药物无定形热力学相图,来源:参考文献2
图2为描述分子体积随温度降低而变化的示意图,冷却时熵和焓的变化也很明显。图2显示了,材料在熔化温度(Tm)、玻璃化转变温度(Tg)和考兹曼温度(TK)所对应物质状态。熔体的快速冷却导致产生过冷液体,在玻璃化转变温度(Tg)下,冷却速度超过松弛速度,材料形成玻璃。
一般认为玻璃态和过冷液态都属于无定形态,过冷液态是一种粘度较低的平衡态,玻璃态是一种粘度较大、且具有一定硬脆性的非平衡状态,两者以玻璃化转变温度为分界线。一般玻璃化转变为玻璃态转变为过冷液态,这样的转变会影响无定形固体分散体的稳定性,也就表明了制备固体分散体的目标是形成无定形态中的玻璃态,也就解释了药物以无定形分子分散在无定形聚合物中,形成的固体分散体称之为玻璃溶液。
表2. 过冷液态与玻璃态性质比较,来源:参考文献2
03固体分散体各亚型及其关系
Type1:药物以结晶形式分散在结晶的聚合物中,称之为低共熔混合物,由图3所示。药物和聚合物在熔融状态可混溶,以合适比例混合均匀,在最低共熔点冷却时,药物与聚合物同时析晶,药物以微晶形式均匀分散在聚合物材料中。有人称之为两组分紧密而惰性的物理混合物,但是另有人认为低共熔熔点的降低表明了两组分间的相互作用。
药物以细碎的微晶分散,药物表面积增大,提高了药物的溶出速率。代表聚合物如:PEG、尿素等。
图3. 简单低共熔系统的相图。在共晶成分Y下,药物和载体同时固化为细小结晶组分的混合物;来源:参考文献3
Type3和Type36是制备固体分散体最理想的状态,药物以分子的形式分散在聚合物材料中,理论上聚合物中的药物的粒度最小化至分子级别,粒度减小,提高化合物表面积,有利于化合物的溶出,溶出速率大于无定形颗粒混悬的固体分散体。但是这种类型的固体分散体一般采用低载药量的形式,过多的聚合物的使用不利用后续处方的开发。
一般对于载药量的筛选原则是,保证固体分散体稳定性的前提下,尽量少用聚合物,当然聚合物的用量与药物无定形稳定性、聚合物的种类、载药量、工艺以及外界环境(比如水分),密切相关。
通过增加固体分散体中的药物浓度,来实现更高的潜在药物剂量,但同时伴随着额外的稳定性问题。含有高于结晶溶解度的药物的固体分散体在热力学上不稳定,并且可能通过成核和颗粒生长分离形成多相系统,即根据载体的物理性质的差异转变成type1或type4型固体分散体。在无定形溶解度(type2或type5)之上,固体分散体最初通过两种不同的机制进行相分离。在亚稳态区域内,通过成核和晶核的生长发生相分离。
然而,在不稳定区域,固体分散体自发相分离。在自发相分离的情况下,由于药物分子周围的聚合物浓度低,预计会迅速发生结晶。溶解度极限的位置,取决于针对特定药物所使用的载体,如果在制造或储存过程中制备非均相混合物,则相分离可能会在低于无定形溶解度的情况下发生。
图4. 描述了在固体分散体中增加药物负载与物理稳定性相关性。单个药物分子由黄色三角形表示,并存在于载体基质(绿色)中;来源:参考文献1
04结语
总之,本文通过聚合物与药物所处的物理状态,把制备的固体分散体分为6个亚型。其中,type1-3以晶体聚合物的聚合物为基质所制备的固体分散体,已经很少研究。Type6为理想状态的固体分散体的形态,可以算得上是“人间理想的白月光”,type4则为相对而言比较失败的制备结果,但是也不能排除对于化合物溶出的提高。综合来看,type5才是符合实际,且易于制备的固体分散体类型。
参考文献:
1.Strategies to Address Low Drug Solubilityin Discovery and Development
2.晶体药物研发理论与实际(第五章 药物无定形)
3. Water-Insoluble Drug Formulation(18 Development of Solid Dispersion for Poorly Water-Soluble Drugs )
来源:药渡