当前，在我国仿制药制剂的开发领域，溶出曲线的价值之争一直未有停歇。本文在此，就溶出曲线的价值进行讨论。

一引言

在正式讨论之前，笔者提出3个问题：

1. 参比制剂的各个批次，BE是否等效？

这个问题似乎比较傻，甚至外行。参比制剂的各个批次之间怎么会不等效？不等效岂不是每批都要做BE？因此，参比制剂各个批次之间，是等效的。

2. 参比制剂的各个批次之间，BE为什么等效？

这个问题看上去是废话，没有什么好回答的。因为参比制剂各个批次用的是同一个处方工艺，同一条生产线，并且上市前已经进行多批次的工艺重现性试验，生产工艺稳定可重现。因此，说白了各个批次做出来的药品是一模一样的。

3.  如果自制制剂和参比制剂也是一模一样的，那么BE会不会等效？

想必这个问题最大的疑问和争议是，什么样的自制制剂才算与原研一模一样？！笔者想解释一下，在这里什么叫“一模一样”。

两个药品（本文中药品及药物仅指口服固体制剂）的形状，颜色，大小等等外观属性一模一样，不算一模一样；只有内在属性一模一样，才算一模一样。药品的内在属性一致，生物等效性（BE，bioequivalence）是现行通用的衡量指标。

BE是研究药物吸收的程度和速度的。药物的吸收，确实与体内各种环境相关，但是药物如何吸收，这是创新药的工作重点。仿制药的工作重点，是做出与参比制剂一样的药物。如果自制和参比制剂做得一模一样，那么应该是：既然自制与参比一模一样，那么参比怎么吸收，自制就怎么吸收；不需要知道参比制剂的吸收受什么影响，在哪里吸收。只需要把自制制剂和参比制剂做得一模一样。

二溶出曲线的价值

1.  区分力的概念

溶出曲线究竟是做什么的？在这里尝试解释一下。笔者通过百度找到了两张儿童玩具的图片。玩法不再介绍。

每一个模具都有特定的形状，模块只有符合这个形状，才能顺利的放入模具中。但是，如果模具的直径特别大，模块未必需要符合这个形状，就可以通过（如下图）。

因此，只有使用一个非常合适的模具，才能保证筛选出所需的模块（如下图）。由图可见，通过五角星的模块可以筛选出一系列相同的五角星。通过了这个五角星模具，筛选出来的东西，都是一模一样的五角星，这是有效的筛选。

上文提到的“模具论”，直径过大的圆，就是没有区分力的曲线，就像很多公开质量标准的溶出检测方法，这样的溶出方法无法区分不同药品之间的差异；而真正的有区分力的曲线，是那个五角星模具。有区分力的曲线，可以筛选出一模一样的产品。

笔者认为，理想的有区分力的曲线，是一段以零级状态释放的曲线。因为零级释放是可以区分释放速度的理想状态。实际工作中，有区分力的曲线，通常是一条30-60min内逐步释放出85%以上药物的曲线（本文中不对此进行赘述）。

2.  区分力的价值

这条有区分力的曲线是做什么的？

从“模具论”中可以得到结论：一条好的有区分力的曲线，可以控制产品的质量。在实际药品开发的应用中，这条曲线可以区分药物的释放速度。释放速度是与吸收相关的本质质量属性，只有把释放速度做成一模一样，才能保证内在属性一模一样。

药物释放速度受到的影响是多重的，原料药晶型，原料药粒径，辅料型号，辅料来源，以及制剂的工艺等等，等等。换言之，上述全部的处方工艺因素，最终可以集中反映在药物的释放速度上。

溶出曲线可以区分出释放速度。是的，一条好的溶出曲线，就是那样神奇，她可以把药物从原料到辅料，到制备工艺，各个模块的关键内容，都反映出来。你找到了那条曲线，就找到了综合衡量两种药物质量的天平，这个天平有多精密，你做出来的制剂就有多一致。不夸张的讲，这条曲线是一条“破案”的线索，她能帮助你侦查出原研药物的处方工艺。

总结一下：一条好的溶出曲线可以集中反映某一药物几乎全部的处方工艺特征。这条曲线找得好，你将获得一个能够在吸收本质上与原研一模一样的处方工艺。

当然，完全有可能使用与原研制剂溶出不一样的产品，获得生物等效性合格的仿制药。完全可以不依靠溶出曲线获得合格的仿制药，那是高手中的战斗机，因为他（她）根本不需要知道一个衡量原研特征的尺子，不需要知道原研的处方工艺特征，仅需要根据原研的原料和PK参数就可以设计处方工艺，理论上可以。理论上不把仿制药和原研做的一模一样，存在着实现生物等效的可能。（但这个时候需要经过BE研究来调整处方，体外溶出比较研究已无意义，何去何从由研究者自行决定）

3. 溶出曲线和体内的关系

如前所述，溶出曲线并非用于模拟体内吸收，仅仅是能够确认两种制剂的一致性。某一内在属性一致，就像参比制剂不同批次的质量一致一样。

因此，不要再去查药物的吸收部位，然后苦苦研究您的人工胃液人工肠液人工十二指肠结肠直肠液了，溶出曲线不是用来模拟体内环境的（而且笔者甚至看到过模拟人工X液去比溶出，预BE失败的。当然啦，人工这个液那个液又未必有区分力）。

FDA的指导原则《Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System》，翻译成中文是《基于BCS分类的口服速释固体制剂生物利用度及生物等效性豁免》。笔者并不了解FDA对这一指导原则的具体操作方案，但根据汉语意思的理解，溶出曲线比对的成功，是作为BE豁免的依据，而不是继续进行BE研究的依据。这是基于对溶出曲线可以作为衡量产品质量一致的理念。

当然有各种个案，例如高变异的药物（实际上高变异药物已经使用四周期把统计学的问题解决了，因此我们往往看到高变异的反而BE过得多。往往，不是很多，不要拿这个拍我），还有其他的例如首过效应很大的药物，还有一些生物利用度非常低的药物（笔者认为首过很大的药物和生物利用度非常低的药物并不适合用BE评价，在此文中不做讨论），等等。

怎样做出两种生物等效的药品，在于处方工艺的筛选优化，这是制剂工艺学的精华；如何不经BE试验就能证明药物具有内在质量一致性，这是质量方法学的精华。QbD的原则在于：现有Q，后有D。Q和D一样重要；但是对于仿制药来讲，这个Q，只有是参比真相Q，才能有后面的仿制成功D。

三赠言

到这里，相信否定溶出曲线这种价值的人是绝大多数了，笔者把最后的三点经验和感悟留给少数的肯定和迷惑的人：

1. 为什么要进行多条曲线的研究？

从接触溶出曲线开始，笔者渐渐领悟到了溶出曲线的价值。正因为认为溶出曲线的价值如此，笔者一直认为找到一条曲线就够了，因为那条曲线已经可以精密的衡量出两种制剂的等价与否。事实上也确实如此，一般来说，使用一条有区分力的曲线把F2对好了，其他的曲线也没有问题了。

直到笔者做了一个在两条有区分力的介质中得到结果不一样的项目。

这个品种和很多品种一样，在ABC多个介质中都有区分力，笔者就像往常一样，挑了其中一条，做处方工艺开发。在A介质中对到70多了，感觉没问题了，检下其他介质吧，小试就能交差了。没有想到，在B介质中，对不上。

再用一个玩具模型论述下。

左侧模块往右侧模具中放，是可以通过筛选的，尽管模具缺了一个角。从严格的意义上讲，左侧模块的本质属性与右侧模具还是有细微的差距。

多条有区分力溶出曲线的价值，就是让模具的边尽可能的多。药物的本质信息的展示，在一定程度上，与曲线（有区分力）的条数正相关。

但溶出曲线并非多多益善，3-5条也已经达到了目的，再多会徒增工作量。溶出曲线过多，就会造成过度区分。正如常常出现的一个问题：“参比制剂在我们选择的介质中，各批次都不相似”。

因为您选的这条介质，是一个40边型，不太容易对得上。参比的要求没有这么高。

但1条不可以。1条的风险高于4条。但是4条的风险和40条可能差不多。

多个介质的意义，在于增加天平的精密度。一条万万不可，会有假象。（不是为了模拟体内多个生理环境！）

2. 为什么推荐使用生理pH的介质做溶出曲线研究？

由于溶出曲线与体内环境的模拟没有关系，因此，溶出曲线并不需要使用生理pH介质。但为什么FDA推荐的介质往往是生理pH范围内的呢？笔者认为，是因为人体的生理pH太宽了，从1覆盖到7.8，也没剩下什么pH了。

有兴趣的同仁可以去找一下FDA公布的溶出曲线，有的溶出曲线，就是不在生理pH值范围内进行研究，有的品种不但不在生理pH值范围内进行溶出曲线研究，而且还使用了大量的表面活性剂。

溶出曲线的选择，与生理pH并无关系，您选了一条含10%SDS的5M盐酸，能够把产品区分开，就是有区分力的曲线。

3. 关于漏槽条件

有区分力的曲线和漏槽条件并无关系。理论上讲，漏槽条件做出来的曲线，往往没有区分力。笔者也听到过把介质条件做成漏槽条件附近，有区分力的曲线，但笔者相信那是因为由于制剂的赋型，改变了API的漏槽特征。

综上全文，溶出曲线的价值，不在于模拟体内环境，在于体外的质量控制，最有体内价值的质量控制。

并不存在体内外相关的介质，溶出曲线本来就是用来区分药物的体外质量的。对于仿制药来讲，研究溶出曲线，并不是为了研究体内外相关性，仅仅是为了研究仿制药与原研药的相似性。