众所周知，退火温度要高于产品的玻璃化转变温度，同时要低于产品的共熔温度。退火温度高于产品的玻璃化转变温度，产品才会发生相的转变，由无定型态转化为玻璃态，再从玻璃态转变为晶态；退火温度低于产品的共熔温度是为了避免产品的晶态因温度高而发生破坏坍塌。退火温度介于玻璃化转变温度和共熔温度之间，退火温度过高或者过低都会对产品制备产生不利影响，退火温度过高，分子的热运动增加，分子间相互作用的势能减少，溶质不易吸附到晶核上形成结晶；退火温度过低，分子间相互作用的势能增加，但是分子热运动减少，溶液粘度增加，质点移动阻力增加，质点也不易吸附到晶核上形成结晶。那么又该如何选择最优的退火温度？

下面结合实际案例进行说明：

案例一：不同退火温度对注射用心肌肽的影响

伞宏宇等在制备注射用心肌肽的过程中采用单因素变量法，使用不同退火温度：-9℃，-10℃，-11℃，-12℃制备产品，通过水分和外观等评价指标，对不同退火温度对注射用心肌肽的影响进行研究。

通过考察不同退火温度（9℃，-10℃，-11℃，-12℃）对注射用心肌肽的影响，可知随着退火温度升高，产品的水分降低，样品的外观得到改善。由此可知，通过提高退火温度，增加了产品心肌肽的分子热运动，更有利于分子克服移动阻力，更容易吸附到晶核表面，形成更大的结晶。更大的结晶相对于零散细小的结晶，更有利于形成疏松多孔的结构，便于水分升华。所以，采用-9℃制备的样品水分最低。

案例二：不同退火温度对注射用替加环素的影响

任俊等在制备注射用替加环素的过程中，引入退火工序，分别采用-5℃和-10℃进行退火，通过评价样品的水分和溶液的澄清度，对不同退火温度对产品的影响进行研究。

通过考察不同退火温度（-5℃和-10℃）对注射用替加环素的影响，根据样品的水分和溶液的澄清度可知，退火温度低，样品水分低，溶液的澄清度更优。由于-5℃接近产品共熔点，在-5℃退火时，样品形成的晶态出现部分坍塌，导致疏松的升华孔道堵塞，在后续一次干燥过程中，水分因升华孔道堵塞而无法顺利升华，在解析干燥过程中，因样品水分未充分升华，升华温度跨过共熔温度后，局部样品进一步塌陷萎缩，升华孔道完全闭塞，最终导致样品水分偏高。因采用-5℃作为退火温度，导致局部样品形成的晶态出现部分坍塌，后又因解析干燥过程中水分未完全升华导致样品进一步萎缩，以致成品的溶液的澄清度略差一些。后续制备注射用替加环素采用-10℃退火的工艺。

案例三：不同退火温度制备注射用尼可地尔

宋丽丽等在制备注射用尼可地尔时，引入退火工艺，采用不同退火温度，以水分和有关物质作为评价指标，筛选最优的退火温度。

根据不同退火温度对制备注射用尼可地尔的影响统计结果，随着退火温度升高，样品水分先降低后升高，杂质C增加，杂质D增加。由此推测：退火温度从-15℃到-10℃，退火温度增加，分子热运动增加，有利于产品结晶形成，完整的结晶有利于水分升华，所以样品水分随着退火温度升高而降低；而退火温度从-10℃到-5℃，退火温度进一步增加，逼近共熔温度，形成的结晶出现坍塌，在升华过程中坍塌的孔道不利于水分升华，导致样品水分偏高，所以样品水分随着退火温度进一步升高而升高。杂质C和杂质D均随着退火温度升高而升高，退火温度越高，对产品的破坏程度越大，特别是从-10℃到-5℃的过程中，杂质C从0.027%增长到0.048%，增长显著，由此可知杂质C和杂质D与退火温度相关。后续制备选择最佳退后温度为-10℃。

总结以上三个案例，在退火工艺中，不同的退火温度对产品的影响非常明显。退火温度应该介于玻璃化转变温度和共熔温度之间，如果退火温度略高于玻璃化转变温度，退火的作用不明显；随着退火温度逐渐从玻璃化转变温度往共熔温度迁移，随着温度增加，分子热运动增加，有利于样品克服溶液的阻力从而附着在晶核表面形成结晶，所制备的样品结晶形态得到改善，有利于水分升华，理化检测指标（外观、溶液的澄清度，有关物质等）良好；随着退火温度进一步往共熔温度迁移，温度进一步增加，分子热运动进一步增加，不利于质点间相互作用而附着在晶核上结晶，重结晶不充分，零散细小的结晶水分升华没有疏松的升华孔道，或者升华孔道不畅通，导致样品水分增加；而趋近于共融温度时，晶态样品可能因温度过高出现坍塌，导致升华孔道堵塞，在后续干燥过程中，因水分没有充分升华又导致样品进一步萎缩，进而影响产品的质量。

总而言之，退火温度需要结合产品的特性，选择适当的评价指标，对不同的退火温度进行筛选，从而才能得到最佳的退火温度。

参考文献

1.伞宏宇，注射用心肌肽冻干工艺优化及新工艺开发研究2018

2.任俊，注射用替加环素冻干工艺优化，2013.

3.宋丽丽，一种注射用尼可地尔，2021.