锆基植入物由于天然氧化锆 (ZrO2) 薄膜的形成，具有耐腐蚀性和生物相容性，因此在口腔临床广泛使用。特别在患者口腔状况不佳的情况下，提升种植体生物活性和局部治疗疗效对早期种植的植入和骨结合尤为重要。因此，锆基植入物的表面改性已经使用各种物理、化学和生物技术进行。在本文中，我们讨论并详细介绍锆基植入物的各个方面。

 

01、研究内容简介

 

具有生物相容性和耐腐蚀性的锆(Zr)作为骨科和牙科植入物的材料选择，已经得到了普及。自二氧化锆（ZrO2）作为生物医学级金属被推出以来的短短20年里，全世界已经有大约60万个股骨头被植入，而牙科植入物的市场每年增加12%以上。虽然钛（Ti）牙种植体具有良好的生物相容性，并且在临床上一直是受欢迎的选择，但与钛有关的以下限制导致人们寻找替代材料的选择。

 

1. 灰色（美观不足）。

 

2. 钛会导致过敏。

 

3. 钛粒子在淋巴结和器官中的积聚。

 

4. 唾液中存在氟化物或金属合金时的腐蚀。

 

5. 细菌生物膜在酸性条件下引起的氧化作用

 

氧化锆陶瓷最初用于制造牙冠和基台，（与其他陶瓷如氧化铝相比，具有优越的生物力学特性）已成为种植牙的流行选择。已经证实，就骨整合能力而言，微粗糙ZrO2种植体与 "黄金标准 "Ti微粗糙种植体相当。

 

以下是选择ZrO2而不是Ti作为牙科种植体材料的主要原因。

 

1. 白色 （美观好）

 

2. 对细菌斑块的亲和力降低，炎症浸润减少，有利于软组织的整合，转化为减少种植体周围疾病的风险。 

 

3. 降低导热性，高抗弯强度和高断裂韧性。

 

4. 与其他金属如不锈钢、CoCr合金和Ti合金相比，ZrO2是无磁性的，这意味着它不会干扰标准的诊断技术，如磁共振、磁共振成像（MRI）。

 

在临床上，与Ti相比，Zr基植入物具有低离子释放、低细胞毒性、良好的生物相容性和良好的骨整合能力，显示出良好的效果。

 

暴露在氧气中时，Zr容易形成具有生物相容性的ZrO2，这种氧化层的生物惰性和不可吸收性使Zr成为牙齿种植的理想人选。对于牙科植入物来说，象牙色的二氧化锆的颜色与天然牙齿相似，使其成为牙齿修复的美学选择。各种体外和体内的调查已经证实了Zr基种植体的生物相容性和成骨潜力。然而，对于有缺陷的患者来说单纯使用Zr（骨质/数量不足，老年和糖尿病患者），早期建立和长期维持骨-种植体界面的骨结合，以及牙科种植体粘膜区域的软组织结合，可能是不够的。

 

此外，受损的条件增加了细菌感染和植入物失败的可能性。研究表明，二氧化锆表面与减少细菌积累有关，而且在二氧化锆上生长的细菌比钛合金上的菌斑更不成熟。此外，ZrO2植入物显示出炎症浸润的数量减少，并促进软组织的整合。这些证据表明，ZrO2具有抵抗细菌定植和免疫调节特性，可以降低种植体周围慢性炎症相关疾病（如粘膜炎和种植体周围炎）的风险。因此，二氧化锆可能特别适合用于容易发生种植体周围疾病的条件，包括糖尿病和免疫力低下的患者（例如，放射治疗后）。

 

为了应对这些挑战，有人提议对基于Zr的植入物进行表面修饰，以增强生物活性和局部治疗，从而应对植入物整合不良和细菌感染。在这篇综述中，为了更好地理解下一代高生物活性和治疗性的Zr植入物的临床转化，我们对目前Zr植入物改造的知识进行了对比。

 

 

 

对于Ti及其合金来说，活体组织和生物材料表面之间的界面已被广泛研究，但对于Zr基植入物来说，仍然知之甚少。种植体表面的形貌和化学成分都会影响早期的细胞相互作用，并决定了种植体的命运。研究表明，二氧化锆可以减少细菌的粘附和生物膜的形成，而原生二氧化锆薄膜的增厚（2–5 nm）可以提高抗腐蚀的屏障作用。体外和体内研究都证实，二氧化锆植入物具有卓越的骨整合能力。尽管取得了这些有利的成果，但值得注意的是，长期的临床结果还没有得到适当的探讨，关于二氧化锆植入物的骨整合能力的争议仍未解决。

 

为了使基于Zr的骨科和牙科植入物获得成功的长期治疗效果，人们建议改变表面化学、形貌和生物活性。Zr表面改性可以影响细胞的粘附、增殖、扩散形态和分化。对于牙科种植体来说，这种修饰可以增强生物相容性和整合性（包括硬组织和软组织），以达到有利的临床效果和种植体周围的稳定性。

 

2.1物理修饰

 

物理或机械方法已被广泛用于制造粗糙或光滑的种植体表面，通过磨蚀过程。这样做的目的是为了达到提高生物活性的理想表面形貌，同时也便于表面清洁。机械加工、抛光和喷砂等技术已被应用于Zr基植入物的改造。此外，在各种调查中显示溅射、等离子体喷涂、电弧熔化、物理气相沉积、激光处理和磁控溅射也已经被应用于Zr 基植入物的改造。

 

最初对Zr种植体的改造尝试涉及喷砂（氧化铝颗粒50–110 μm），与机加工的Ti相比，它能够增强种植体周围的成骨和骨结合。然而，研究表明，喷砂会降低ZrO2的抗疲劳性。有人认为，使用柔软的圆形颗粒进行喷砂可以减少微裂纹的形成，同时还能产生理想的粗糙度。与机加工、等离子喷涂和氧化铝喷砂的Ti相比，Zr喷砂的Ti植入物明显增强了骨的生长，这在羊的体内植入中得到了证实。

 

激光也被用来改变二氧化锆种植体的表面纹理。这种方法降低了水接触角（使表面更亲水），从而增强了植入物的成骨潜力。例如：据报道，连续波Nd: YAG激光处理的Ti上的Zr氧化，在体外增强了细胞与材料的相互作用。值得注意的是，与沉积的Zr相比，激光氧化的Zr的磨损率降低了两个数量级，这归因于其高的表面能量和润湿性。激光氧化的Zr同时含有单晶（m）和四晶（t）的氧化物，增加t相（增强的表面能和润湿性）已被证明是一个很好的选择。此外，飞秒激光照射被用来在ZrO2上产生微沟，与喷砂ZrO2和微粗糙喷砂和酸蚀（SLA）-Ti相比，增加了横向胶原纤维的数量，增强了骨的重塑。

 

Zr表面可使用等离子体电解氧化(PEO)、等离子体浸入离子植入(PIII)、离子辅助电弧等离子体沉积和简单的等离子体喷涂。Ivanova等人报告了在Ti-Zr合金上使用离子辅助电弧等离子体沉积。他们报告说，由于涂层中Zr含量的增加，纳米硬度也随之增加。简而言之，等离子体改性的裸Zr、Zr涂层的Ti或Zr结合的Ti合金都表现出了更强的成骨潜力、更优的机械性能和耐腐蚀性。最近，Liu等人报道了通过磁控溅射在Ti合金上沉积Zr包覆的非晶碳梯度多层膜，以提高生物活性，以及机械和生物三态性能。与裸露的无定形碳和Ti合金相比，Zr-C/Ti合金在体外明显增强了耐磨性和成骨细胞的功能（生存能力、增殖和粘附）。Yuan等人利用原子层沉积法（ALD）在锌锂合金上制造了一层ZrO2纳米薄膜的阻挡层，在体内实现了可控的生物降解并增强了骨整合能力。作者注意到金属颗粒从植入物表面的释放会引发免疫毒性，报告了由于纳米涂层而减少了ZrO2在器官中的积累，并建议通过ALD改性使用ZrO2涂层来控制可生物降解金属的腐蚀并提高其生物相容性。

 

 

 

 

 

1.2化学修饰

 

化学固定化或功能化可以进一步提高Zr植入物的生物活性，因此，植入物的酸蚀法已被广泛探索和临床应用。此外，双重地形和化学修饰以及溶胶-凝胶方法也被应用于Zr植入物。例如，用KOH、NaOH和HF对喷砂的Zr进行化学处理，以进一步提高其骨化能力。据报道，在ZrO2上加入氟化物可使骨与种植体接触（BIC）达到81%。酸蚀法已被广泛用于Ti和Zr基种植体。研究表明，酸蚀的Ti和ZrO2种植体的骨结合情况相似，没有观察到统计学差异。值得注意的是，酸蚀ZrO2种植体的双重微观和纳米形貌可能对生物相容性和骨结合有协同作用。同样已被证实的是，微观和纳米尺度的修改可以机械地刺激细胞，从而改变细胞的运动性、粘附性和形状。这反过来又会影响到种植牙的骨结合的早期建立。

 

此外，种植体的物理和化学特性的任何差异（通常是相互依存的，在种植体表面修饰过程中发生）都会显著影响细胞反应（包括宿主细胞和病原体）。另一项研究报告称，与Ti-SLA相比，喷砂和酸蚀的ZrO2（ZrO2-SLA）上的三类生物膜厚度有统计学意义的减少。再者，除了微小的地形差异，改性Zr和Ti之间不同的生物膜反应也可以归因于材料的 金属（Ti）和陶瓷（ZrO2）之间的材料组成和亲水性的差异。

 

其他涉及ZrO2化学处理的调查包括使用各种酸（HF、乙酸和柠檬酸），通过在体外测试成骨细胞功能来评估HF处理的浓度/时间对ZrO2的影响，以及它们与既定的Ti对应物的比较。Hempel等人研究了成骨细胞样SAOS-2细胞在喷砂、喷砂/蚀刻ZrO2和喷砂/蚀刻Ti上的反应，并报告了ZrO2对细胞粘附、增殖和分化的明显影响。有趣的是，两种ZrO2修饰方式实验的结果相似，而与Ti的差异是由于材料的不同。

 

在机械特性方面，由于单斜相变和低温降解条件，加热和酸处理的组合可以降低ZrO2的抗弯强度。此外，机械特性如抗折强度和硬度（通过化学处理改变）可以影响ZrO2临床表现。

 

最近，He等人研究了HF处理的Ti和Zr植入物在迷你猪上颌骨模型中的体内细胞毒性。使用电感耦合等离子体光发射光谱法（ICP-OES）和电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）对Ti/Zr释放进行了量化。同时，在植入后12周进行了组织学分析。有趣的是，来自Ti植入物的Ti颗粒释放量比来自ZrO2植入物的Zr释放量高2倍，证实ZrO2的细胞毒性和DNA损伤相比Ti减少。此外， ZrO2-SiO2溶胶修饰HF-蚀刻的Ti植入物，它没有改变Ti的生物相容性，并提供腐蚀保护。接下来，将加工好的cp Ti盘涂上TiO2或ZrO2纳米涂层，提高了骨-种植体的接触和降低了扭矩值。各种化学修饰的ZrO2植入物的生物活性评估摘要见表2。

 

 

1.2电化学改性

 

电化学技术，如电化学阳极化（EA）已被广泛用于制造可控的金属氧化物纳米结构，特别是Ti基植入物。简而言之，电化学阳极化包括将目标基材（金属）作为阳极，将非目标金属作为阴极浸泡在含有水和氟化物的电解液中，通过直流电源连接。在最佳条件下，受控的金属氧化物纳米结构 (金属氧化物纳米管或纳米孔）在金属基底（阳极）的表面形成。与其他的纳米工程方法相比，EA因其成本效益、可扩展性和对制造的纳米结构的物理/化学特性的控制而脱颖而出。同样的技术已经被扩展到在Zr植入物的表面制造ZrO2纳米管/纳米孔。(表3)。

 

 

这些研究的主要结果包括：

1. 二氧化锆纳米管提高了Zr的稳定性，而且纳米管退火后可以提高耐腐蚀性。

 

2. 试图通过优化阳极氧化来了解纳米管在Zr上的生长。

 

3. 制造光滑和高长径比的纳米粒子。

 

2017年，Katunar等人报告了一项广泛的研究重点是阳极氧化锆种植体的体外和体内生物活性评价。Cp Zr圆柱体分别在30和60 V下阳极氧化60 min，然后进行机械制备和脱脂。体外与小鼠肌球蛋白C2C12-GFP、成骨细胞MC3T3-E1细胞和巨噬细胞RAW 264.7小鼠细胞共同孵育，发现细胞铺展增加，骨球蛋白和破骨细胞形态增加。此外，在大鼠股骨截骨模型体内植入60V阳极氧化锆种植体证实了新骨形成。在类似的研究中，60V阳极氧化Zr植入大鼠体内模型获得了显著增强的松质骨体积和骨小梁厚度，证实了阳极氧化种植体周围骨整合的较早发生。

 

通过调整阳极氧化条件，可以在Zr植入物上制造出可控的纳米形态。该作者课题组最近展示了在微粗糙的Zr线上制造纳米孔和纳米管来模仿临床上使用的Zr植入物，并证明了阳极氧化纳米工程Zr植入物的临床转化。该作者课题组还表明，通过保留Zr植入物的底层微粗糙形貌并叠加纳米形貌，可以制造出双重微纳米结构。Frandsen等人在体外用成骨细胞比较了ZrO2纳米管修饰的Zr植入物和单纯Zr植入物的生物活性，并报道了纳米管上的初始附着力和扩散力增强，同时细胞骨架高度组织化，ALP活性增加和矿化。

 

此外，与裸露的Zr和成型的ZrO2纳米管相比，退火后的ZrO2纳米管增加了耐腐蚀性。值得注意的是，ZrO2纳米管表面的亲水性随着直径的减小和退火（导致表面裂纹）而增加，而亲水性则随着ZrO2纳米管的老化（当纳米管暴露在空气中105天）而减少。这些都是由于ZrO2纳米管的力的平衡和羟基含量的减少。与带有TiO2纳米管的阳极氧化钛相比，在退火（增加亲水性）和老化（减少亲水性）方面有类似的结果。然而，对于TiO2纳米管，亲水性随着直径的减小而降低。值得注意的是，值得注意的是，可以通过提高阳极氧化的电压、电流或时间来增大纳米管直径。然而，该作者课题组最近报道在Zr上制备ZrO2纳米管/纳米孔时，上述方法会导致阳极膜出现裂纹(在弯曲的 Zr基片阳极氧化时) 和过快的生长速率(这就产生了类似纳米草的结构)。

 

1.4生物活性涂层

 

在ZrO2上开发生物活性涂层可增强成骨细胞功能，诱导羟基磷灰石形成，有助于成骨，并达到抗菌性能。大量研究报道了Zr种植体通过磷酸钙(CaP)、羟基磷灰石(HA)以及各种生物聚合物和生物大分子的修饰来增强骨整合/软组织整合的生物活性。羟基磷灰石和钙的生物活性增强情况见表4。

 

 

1.4.1 磷酸钙（CaP）涂层

 

CaP是骨的重要矿物成分，CaP涂层可以增强Zr基种植体上的钙沉积和蛋白质粘附，提高表面生物活性，所以将CaP纳入植入物可快速建立骨-植入物整合。Stefanic等人报告了通过化学沉积和水热处理（900℃）在ZrO2植入物上形成稳定的β-磷酸三钙（β-TCP）层。这种β-TCP涂层增强了模拟体液（SBF）溶液中的体外磷灰石沉积，并促进了血清蛋白对ZrO2基底的粘附。在另一项研究中，Quan等人合成了ZrO2-CaP复合材料并通过化学共沉淀法将ZrO2-CaP复合材料涂覆在ZrO2基质上，并显著提高了小鼠碱性磷酸酶（ALP）、白细胞介素-6（IL-6）和转化生长因子-β（TGF-β）在体外的表达。

 

值得注意的是，CaP涂层与Zr/ZrO2基底的结合强度较弱，尤其是那些通过物理沉积方法获得的涂层。因此，人们做了多种尝试来加强其在植入物上的粘合强度，包括与HA共同涂层、激光处理（在涂布CaP之前）和水热烧结（在涂布CaP之后）。除了这些技术，多层复合涂层是获得稳定的CaP涂层的一种选择，正如Bao等人所报告的那样。在这种方法中，通过溶胶-凝胶技术和退火在Zr基底上沉积和固定一层薄的TiO2薄膜，然后在Si-OCP溶液中连续沉积和叠加磷酸八钙（OCP）复合材料到TiO2薄膜上。这样的顺序沉积可以产生一个无裂缝/缺陷的Si-掺杂OCP涂层，并且这种涂层的可靠的机械稳定性已经被老化试验所证实。此外，Stefanic等人通过两步仿生沉积证实了稳定的CaP涂层的形成：无定形OCP层最初在ZrO2基底上沉淀，并转化为磷灰石相，作为叠加最终OCP涂层的模板。

 

2.4.2. 羟基磷灰石（HA）

 

羟基磷灰石（HA）具有与牙釉质、牙本质和牙槽骨相似的结晶结构，具有增强骨缺损部位的成骨潜力。与Zr/ZrO2上的其他生物涂层相比，基于HA的涂层已被广泛应用于各种体外和体内调查，以实现生物活性的增强。对Zr掺杂的羟基磷灰石（ZrHA）涂层的ZrO2基底进行热处理（1200℃，2小时，涂层后），可以将部分ZrHA涂层转化为其他晶体形式，如β-磷酸钙（β-TCP）、氧化磷酸钙和氧化锆钙，以稳定涂层。这种改性的ZrHA涂层具有良好的机械性能，并能牢固地粘附在下面的二氧化锆基材上。ZrHA在成骨潜力方面相比Zr已经显示出了改进，增强MC3T3-E1细胞在体外的增殖和扩散形态。Cho等人报告说，使用气溶胶沉积的HA涂层，在体外与MC3T3-E1细胞共孵育后的ALP、茜素红和成骨基因的表达明显增强。体内研究的组织学结果报告了HA涂层的Zr/ZrO2的成骨增强作用。

已经采用了各种策略用HA来修饰Zr/ZrO2。在通过等离子体激光沉积将不同的Zr合金涂上HA后。Trinca等人将HA-Zr种植体植入小型猪的胫骨嵴，并评估了距种植体不同距离的骨形成。简而言之，在一个月内，在HA涂层的Zr种植体表面周围观察到了卓越的新骨形成。种植体表面，在一个月内观察到大量浸润的成骨细胞。此外，在HA涂层的种植体周围，渗入的巨噬细胞比没有涂层的Zr 植入物要少（图2）。

 

 

 

在另一项体内研究中，将纳米结晶HA包裹的ZrO2植入物植入比格犬的下颚。组织学研究结果证实，六周后，涂覆HA的种植体周围的新骨形成（33±14%），与无涂层的对照组（21±11%）相比，明显增强。

 

值得注意的是，HA改性的Zr/ZrO2种植体在植入过程中面对种植体-骨界面的高扭矩时，可能会导致HA涂层的脱落/剥落。因此，许多研究都集中在加强HA涂层在Zr/ZrO2上的粘结稳定性。正如Miao等人所报告的那样，一种策略是在涂层前进行陶瓷浆液渗透处理，在ZrO2基底上形成一个多孔层。这种多孔层增加了HA-ZrO2的接触面积，导致更高的界面结合强度。另一种方法是在ZrO2基质上将钇稳定的ZrO2（Y-TZP）粉末与HA晶体相结合的涂层，与裸露的HA涂层相比，ZrO2表面的粘附强度明显增加。这种复合涂层在体外增强了人类成骨细胞（HOBs）的增殖和ALP的分泌。

 

值得注意的是，散装形式的HA机械性能较差，包括弱弯曲应力和低抗疲劳性。此外， HA和Zr之间不匹配的热膨胀以及烧结过程中HA的分解会限制Zr基材上的HA涂层的机械结合强度。这可能导致HA涂层的Zr植入物出现机械脆性和弱点，影响HA改性的ZrO2植入物的安全植入和功能。为了解决这个问题，Faria等人使用气体压制和烧结技术制造了一种ZrO2-HA/TCP复合涂层，具有卓越的机械稳定性，并增强了ZrO2-HA/TCP的性能。表5总结了使用二氧化硅、HA、TiO2和Si3N4颗粒对钇-稳定氧化锆（YSZ）植入物的生物活性增强情况。

 

 

1.4.3多巴胺和聚多巴胺

 

多巴胺和聚多巴胺（PD）因其可以帮助细胞在材料表面的粘附和相互作用，故它们作为涂层被提议用于增强 Zr/ZrO2表面的生物活性。多巴胺涂层可以通过影响细胞丝状结构来改善细胞的粘附性。与HA和CaP涂层相比，Zr/ZrO2上的多巴胺涂层可以通过盐酸多巴胺溶液的物理沉积（浸泡）来实现，不过为了获得均匀分布的多巴胺涂层，有必要保持盐酸多巴胺溶液的持续搅拌和温度稳定（37-50℃）。用3,4-二羟基-L-苯丙氨酸（L-DOPA）涂层修饰的ZrO2基质与无涂层的ZrO2基底相比，蛋白质粘附能力增强，MG-63人类成骨细胞在体外的增殖和细胞扩散增加。此外， 有报道称，PD涂层的二氧化锆上的人类牙龈成纤维细胞（hGFs）在体外的增殖，以及纤维连接蛋白、整合素β1的表达和胶原蛋白1的分泌都有所增强。显然，PD涂层的Zr种植体可以用于软组织整合和骨整合，以确保种植牙的长期成功。

 

1.4.4生物高分子涂层

 

生物大分子，如精氨酸（RGD），是纤连蛋白中的一个最小的识别序列，可以促进细胞的相互作用，在增强常规植入物的生物活性方面有很大的潜力。由于RGD涂层必须在温和的条件下进行，以防止蛋白质/肽变性，因此在其涂层之前需要进行连续的预处理；这些预处理包括酸蚀、等离子体处理和盐化。正如Fernandez-Garcia等人报告的那样，RGD功能化的ZrO2植入物在体外增加了小鼠成骨细胞MC3T3-E1的粘附率。将RGD固定在ZrO2基质上的另一种方法是共价键合，这包括在酸/碱溶液中连续浸泡，形成羟基，导致共价键合和加强RGD涂层。这种RGD涂层的ZrO2已被报道可以增强MG-63骨科的增殖、粘附和分化。

 

蛋白质和细胞因子作为涂层在植入物表面仍有一定缺陷，因为在固定化过程中可能发生变性。因此，能够有效固定CaP/HA涂层的水热处理，不适合用于敏感的生物大分子涂层。此外，为了获得稳定的生物大分子涂层，Zr/ZrO2基材必须经过预处理。Rubinstein等人利用离子束辅助沉积（IBAD）来创建纳米结构的ZrO2表面（带有负电荷斑块的纳米峰）。通过IBAD获得的ZrO2具有超强的亲水性，并具有增强的FN粘附能力，从而促进细胞在FN涂层的ZrO2植入物表面的粘附。

 

骨形态生成蛋白-2（BMP-2）和生长与分化因子-5（GDF-5）也通过应用多种水凝胶加载处理固定在ZrO2上。简而言之，ZrO2的表面被最初由2-氨基乙基甲基丙烯酸酯(AEMA)-结合HA(HA-AEMA)进行功能化，然后浸入含有BMP-2或GDF-5的透明质酸水凝胶中。负载BMP-2和GDF-5的ZrO2与MG-63成骨细胞共孵育显示，在第7天，MG-63成骨细胞的碱性磷酸酶（ALP）活性以剂量依赖方式明显增强。同样，茜素红染色显示体外MG-63细胞的钙沉积增加。在GDF-5和BMP-2功能化的ZrO2表面，MG-63细胞体外的ALP的mRNA表达增强，进一步表明成骨潜力增强（图3）。

 

 

1.5. 紫外线照射

 

以前的研究已经确定，经过紫外线辐照的Ti表面表现出更高的生物活性和成骨性。同样的策略已被扩展到ZrO2表面。在一项开创性的研究中，Att等人评估了紫外光照射对二氧化锆的影响。他们使用15W的杀菌灯（250–360nm）作为紫外线光源照射48小时，观察到ZrO2表面的亲水性增加（图4a）。还观察到ZrO2表面的细胞附着、扩散和骨髓细胞的增殖情况。虽然在紫外线处理的样品中ALP活性和矿化程度明显较高，但在处理和未处理的表面之间，成骨标志物的基因表达并没有达到明显的差异。这导致了这样的结论：ALP活性的增强是由于紫外线处理后附着在ZrO2表面的细胞数量增加，表明紫外线处理改善了细胞的附着和增殖。

 

 

在另一项研究中，Tuna等人评估了紫外线处理对两种生物医学级Zr的影响，Zr1 [(ZrO2 85.7 wt%; Al2O3 8.3 wt%; Y2O3 4.3 wt%; La2O3 1.7 wt%] 和Zr2 [ZrO2 93 wt%; Y2O3 5 wt% HfO2 1.9 wt%; Al2O 0.1 wt%]。光滑（m）和粗糙（r）的ZrO2（通过喷砂粗化）被暴露在15W的杀菌灯（250–360nm）下48小时。接触角分析显示在紫外线处理后表面特性从疏水到亲水的显著转变。紫外线处理也减少了表面上的碳含量。此外，体外培养的成骨细胞显示在紫外线处理的表面上加速了附着和增强了扩散。然而，在ALP活性方面没有观察到由于表面处理而产生的明显差异。这一观察结果与Att等人的早期报告相反。另外，进一步研究了紫外线处理的Zr圆柱形种植体在体内大鼠股骨模型中的功效。结果显示，与未处理的种植体相比，在植入两周后，紫外线处理的种植体周围有大量的骨形成。植入四周后，观察到种植体表面和骨表面没有纤维组织的情况下，种植体与骨的结合更加紧密。

 

2.合金化的Zr种植体

 

传统上，Zr与Ti的合金化是为了改善Ti的机械性能。然而，近年来，由于Zr基合金能够在植入后在其表面形成类似于骨质的磷灰石层，因此在植入物的开发中获得了新方向。在某些情况下，如在狭窄的无牙槽骨脊上种植或在狭窄的缝隙中替换单颗牙齿，需要小直径的种植体具有更强的机械和抗拉强度，在这些情况下，像Ti和Zr这样的纯金属的机械强度是不够的。使用Zr基合金，如TiZr，可以解决这个问题，因为它们具有更高的机械强度，使它们成为需要增强机械性能的理想候选材料。

 

2.1钛锆（TiZr）合金

 

与单独的Ti和Zr相比，TiZr合金的机械性能增强，使其成为小直径牙科/医疗植入物的合适人选。Chen等人评估了碱热处理（AH）后在刺激体液（SBF）中浸泡以在TiZr表面覆盖磷酸钙的效果（AH-SBF）。样品最初被浸泡在10M NaOH中。然后加热到600◦C，持续1小时，最后在37◦C的SBF中浸泡30天。值得注意的是，该合金很容易在表面形成金属氧化物，为合金提供耐腐蚀性。碱处理后，多孔的钛酸钠和锆酸盐在合金表面形成了多孔的钛酸钠和锆酸盐水凝胶，孔隙率约为500 nm。当浸泡在SBF中，CaP的小立方体颗粒沉积在材料表面，并逐渐形成均匀的层。这种模拟磷灰石的CaP可以用来增强植入后与周围骨骼的结合。

 

2011年，Chen等人进一步评估了人类成骨细胞样细胞（SaOS2）对AH-SBF改性TiZr表面的体外反应。结果表明在修饰过的表面上细胞数目增多，并有多个延伸的丝状体。这些结果提供了证据，证明改性TiZr表面可用于协调骨-种植体界面的成骨作用。随后，Grigorescu等人采用两步阳极氧化工艺，在TiZr合金表面制造了纳米管，该工艺使用含15 vol% H2O和0.2M NH4F的乙二醇电解液。 第一步阳极氧化处理进行了2小时，然后在去离子水中通过超声处理去除形成的氧化层，第二步阳极化在相同的电解液中进行了1小时。在15V、30V和45V的电压下进行阳极处理。第一次阳极氧化后，产生的纳米管直径分别为30–40纳米、50–60纳米和80–100纳米，第二次阳极氧化后，直径减少到20–30纳米（15V），35–40纳米（30V），40–70纳米（45V）。 观察到表面的亲水性随着纳米管直径的减小而增加。

 

值得注意的是，亲水的表面显示出较强的抗细菌黏附性能。此外，已经确定的是纳米管状结构，由于其高表面积和增强的蛋白质的粘附，增强了成骨能力。然而，为进一步评估抗菌效果和生物膜的形成，可使用一个多菌系统进一步评估抗菌效果和生物膜的形成，可以进一步了解这些技术如何在临床上应用。

 

Charles等人使用掺钕钇铝石榴石（Nd-YAG）激光评估了TiZr合金的表面改性。波长为1064nm的Nd-YAG激光器在样品上以8W的功率，300mJ/脉冲能量和50-kHz的脉冲频率，在样品上进行线性运动。激光处理后，TiZr表面的粗糙度从0.03 μm升高到0.06 μm，表明激光使合金表面粗糙化。接触角分析证实，与未处理的表面相比，激光处理过的表面是亲水的。此外，表面改性增强了人类成骨细胞在体外的粘附力。特别值得注意的是，未经修饰的表面粗糙度较低，导致细胞附着力降低，进一步阻碍了细胞与细胞之间的互动。在激光修饰的表面上，观察到细胞树枝状突起、丝状延伸和矿化的增加，表明激光处理过的TiZr表面具有骨整合的潜力。

 

等离子体电解氧化（PEO）已经被用来在Ti表面形成厚的多孔涂层，以增强成骨能力。Cordeiro等人采用同样的策略来修改TiZr合金的表面，并评估其对蛋白质吸附和细菌粘附的影响。样品在含有醋酸钙和甘油磷酸二钠的电解质中以290 V和250 Hz的电压进行氧化。经过PEO处理的表面表现出多孔的形态，其表面粗糙度和亲水性高于未处理的表面，随后显示出蛋白质吸附量增加了2倍。此外，血清链球菌的菌落形成单位数量的减少表明，PEO改性限制了细菌在TiZr表面的粘附。此外，据报道，PEO处理有助于将电解质中的Ca和P纳入多孔的表面。

 

2.2. 锆铌(Zr-1Nb)合金

 

Zr-1Nb合金比Zr具有更高的耐腐蚀性和机械性，使其成为骨和牙科植入物的合适人选。Kim等人评估了用研磨纸（#100, #600,#2400）抛光，然后用NaOH处理Zr-1Nb合金的表面。此外，将处理后的表面浸泡在模拟体液（SBF）中，以评估表面磷灰石沉积的速度。值得注意的是，表面形态对磷灰石沉积的影响对于理解植入物的体内生物矿化至关重要。随着表面粗糙度的增加，观察到磷灰石沉积的增加，使用100号砂纸抛光的基底比2400号砂纸抛光的基底显示出更高的沉积量。其他研究表明，NaOH处理的Ti-6Al-4V表面增强了磷灰石的形成。当Kim等人比较NaOH处理对抛光的Zr-1Nb表面的影响时，他们没有观察到磷灰石沉积的任何变化。因此，结论是合金表面的ZrO2层比Ti植入物上的TiO2层更有助于磷灰石晶体的成核。因此，即使没有NaOH处理，Zr合金表面也有很大的生物矿化潜力。

 

3. 商业Zr/ZrO2植入物

 

三种类型的Zr/ZrO2基底通常被用来制作商业植入物/假体：钇稳定的ZrO2（Y-TZP），铝硬化的ZrO2（ATZ），以及热等静压的ZrO2（表6）。

 

 

 Y-TZP是通过烧结含有3 mol% 钇的ZrO2复合材料，在1300–1500 ℃下产生四边形结晶的Y-TZP而制造的。Y-TZP因其出色的抗腐蚀能力和低热降解（LTD，或ZrO2老化）而受到青睐，因此被商业植入物公司所选择其中包括Straumann®、Camlog®、Nobel®和ICX®。ATZ的制造包括将20 wt%的Al2O3与80 wt%的TZ-3Y复合材料（ZrO2和3%的Y2O3）结合起来，在50 MPa下加压，在1400 ℃下烧结2小时。ATZ也耐腐蚀，生物活性比纯Ti略强，被Swiss Dental Solutions®（SDS）、Nobel®和Zircon Vision®使用。HIP涉及烧结，在不改变化学成分的情况下压缩和致密二氧化锆，从300◦C和110MPa开始，持续增加到1200 ℃和205 MPa，持续2小时。以前的研究已经证实了HIP处理过的二氧化锆具有合适的化学稳定性和机械强度，包括Bredent®和Z-systems®在内的多家植入物制造商都在使用。

 

表7中总结了对商业ZrO2植入物进行的各种表面修饰，以增强组织整合。正如Kohal等人所报告的，空气中的粒子研磨方法可以有效地在二氧化锆基底上形成微细的粗糙，这对骨结合是有利的。

 

 

因此，通常用于制造Ti种植体的喷砂和酸蚀（SLA）也被用于Zr/ZrO2种植体的制造（例如Straumann®的ZLA®表面）。然而，也有报道说，在SLA处理过程中，空气中的颗粒磨损可能会改变二氧化锆基底的结晶相，影响对低热降解（LTD）的抵抗力，破坏长期稳定性。除了喷砂，其他制造微粗糙度以增强骨整合能力的技术包括铣削、烧结和陶瓷注射成型（CIM）。融入生物活性涂层（如羟基磷灰石、多巴胺）也被用来修改二氧化锆植入物。然而，对长期表面稳定性和体外/体内生物安全性的研究有限，这代表了对此类生物活性二氧化锆植入物的临床转化的重大研究差距。

 

到目前为止，各种研究已经证实了商用二氧化锆种植体的临床可靠性，包括良好的种植体存活率（ISR）和受限的边缘骨量损失（MBL）。正如Pieralli等人在2014年报告的那样，在2010年至2015年发表的12项临床研究中，商用二氧化锆种植体的第一年总体ISR为96%，一年后的平均MBL为0.79 mm。同样，Roehling等人确定了11项关于商用二氧化锆植入物的临床研究，结果显示一年后的平均ISR为94.64%，MBL为0.78 mm。这些研究结果与传统的Ti种植体相当。除了可预测的骨结合，白色二氧化锆种植体/基台的长期美学效果也很好。正如Naveau等人所报告的， 与灰色的钛合金种植体相比，二氧化锆种植体周围的变色和牙龈萎缩现象有所缓解，这支持了二氧化锆种植体修复的长期美观性的观点。

 

4. Zr种植体临床转换面临的挑战

 

4.1磨损和腐蚀

 

在种植手术和咀嚼过程中，牙科种植体在都会受到持续的力。这些力会严重影响种植体表面的稳定性及其修饰，并可能导致种植体分层和离子/颗粒浸出。除了一般的磨损和长期运行过程中形成的潜在的摩擦腐蚀外，这些问题突出表明需要调查和进一步了解二氧化锆植入物的稳定性，以确保其寿命和生物安全性。

 

与其他种植体材料相比，在口腔内恒定的物理和化学腐蚀环境下，二氧化锆具有可靠的物理和电化学稳定性，对牙齿种植体的长期性能有好处。对此，Tsumita等人报告说，ZrO2基台-种植体界面可以承受反复的负载而不出现任何分层。ZrO2基台的抗疲劳能力与Ti基台相似。Corne等人在恒定的接触压力（100兆帕）下，比较了Ti、Ti合金、Y-TZP、ZrO2和Y-TZP 涂层的钛合金在模拟的人类牙龈中经过16小时的摩擦腐蚀后的稳定性。结果显示，与其他组相比，Y-TZP基体的抗磨蚀能力有所增强。钛表面的Y-TZP涂层也可以显著提高其抗磨损能力。值得注意的是，二氧化锆也被广泛地镀在其他生物医学材料上，以减少其电化学腐蚀。减少它们的电化学腐蚀。

 

众所周知，二氧化锆以三种突出的结晶相存在：单斜晶、四斜晶和立方晶。四方相是在水热烧结过程中形成的商用二氧化锆植入物的主要相，具有可靠的机械强度，但与室温下的单斜相相比，其稳定性低。因此，ZrO2植入物的四边形结构在室温下会慢慢转变为单斜相，这被称为低温降解（LTD）。水/湿气可以加速LTD，在ZrO2表面产生裂缝，损害其机械强度。因此，LTD是对二氧化锆植入物长期稳定性的一个重大挑战。各种研究都试图抑制二氧化锆植入物的单斜面转化，并保持其四边形相。稳定四边形相ZrO2的一个选择是应用钇形成Y-TZP复合材料，这可以大大增强在潮湿环境中的物理稳定性。Zhang等人报告说，在ZrO2基体中加入3–5%的钇，可以有效地抑制单斜相的转化，稳定ZrO2复合材料，防止水引起的腐蚀。除了Y-TZP，另一种抵抗LTD的策略是在ZrO2基体中加入Al，以制造ATZ复合材料。Spies等人报告说，ATZ复合材料可以承受多种动态载荷和水热/水处理循环，而不会形成裂纹或分层。此外，大部分ATZ成分在水热/湿润的情况下，容忍多种负荷，仍然是耐腐蚀的四边形相，表明其在口腔内长期运作的可靠性。

 

4.2. 细胞毒性问题

 

尽管Zr基合金被广泛用作整形外科/牙科植入物，但机械磨损和撕裂会导致ZrO2纳米颗粒（NPs）浸出到周围组织。NPs的积累会导致细胞毒性，甚至是急性器官衰竭。Ye等人研究了ZrO2 NPs在体外对小鼠成骨细胞的细胞特性的影响。

 

低浓度的ZrO2 NPs（0-80 μg/mL）是无毒的，然而，在较高的浓度（100-150 μg/mL）下，ZrO2 NPs使细胞活力下降了50%。长期暴露于较高浓度的ZrO2 NPs下细胞形态的变化，凋亡和坏死细胞的数量增加，活性氧（ROS）水平升高，矿化和成骨标志物的表达减少，表明ZrO2 NPs的长期暴露和生物积累引起了细胞毒性效应。

 

在另一项研究中，He等人评估了Zr种植体在迷你猪上颌骨体内的潜在毒性影响。简而言之，将带螺纹的Ti和ZrO2种植体植入上颌骨的无牙部位。植入12周后，用电感耦合等离子体光发射光谱法（ICP-OES）和电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定组织内存在的Ti和Zr离子水平。研究结果显示，在Ti和ZrO2植入物附近的骨片中，Ti的重量为1.67±0.42毫克/千克，Zr的重量为0.59±0.13毫克/千克。这证实了与Ti相比，Zr从种植体中浸出的量很低。

 

此外，种植体附近的同位素空间分布显示，靠近螺纹顶端的47Ti和90Zr同位素强度较高，表明在受力区域，磨损和离子释放的机会可能更高。骨髓的组织学分析也发现了Ti颗粒和Ti植入物附近组织的骨髓纤维化痕迹，这与以前关于Ti植入物的报告一致。相反，在骨髓中没有发现Zr颗粒。总的来说，该研究表明，ZrO2植入物中的离子和颗粒的浸出量较低。重要的是，这些研究是在无机械负荷的情况下进行的，即没有受到咀嚼力的影响。因此，包含机械负荷和更准确地类似于生理条件的研究将是有价值的。作者还比较了ZrO2 NPs和ZrO2微粒子（MPs）在人类牙周韧带细胞体外的细胞毒性。ZrO2 -NPs和ZrO2 -MPs的EC50值分别为13.96 mg/mL和80.99mg/mL，表明NPs比MPs更具毒性。然而，体内研究表明，ZrO2 -MPs的EC50含量仅为0.7 mg/kg，比ZrO2 -MPs-NPs的EC50低18,613倍，这意味着ZrO2 -MPs植入物的细胞毒性作用很低。因此，对Zr植入物及其长期细胞相容性的评估需要进一步调查。

 

5.结论

 

虽然金属钛是目前牙种植体的热门材料，但是越来越多的关注点正聚焦于锆及氧化锆基材料上，这可归因于其独特的优点，比如色泽洁白(富有美学性)、细菌亲和力低、硬度高、韧性强。与此同时，氧化锆还保持了与钛相同的骨性结合能力。锆及氧化锆基材料作为当代牙科植入物具有很大的应用潜力。为了增强上述材料的生物活性，我们对其进行了各种物理、化学、电化学和生物方面的性能优化，并且在体外和体内试验中都显示出了良好的效果。更加值得注意的是，加入CaP、羟基磷灰石、聚多巴胺等生物分子于氧化锆种植体上可以提高其成骨能力。此外，该综述还报道了经合金化改性后的锆种植体具有较高的生物活性。理想的氧化锆种植体表面改性技术将在保留材料原本的微粗糙度，同时改变纳米形貌以进一步增强生物活性。尽管这些工作都取得了巨大进展，但未能很好地解决如何增强机械性能和降低细胞毒性等问题。下一代氧化锆种植体将采用纳米工程，具有可控的生物活性，即使是在受损的病人情况下，仍能够加速种植体的整合。