真实世界数据在儿童药物性肾损伤监测中的应用进展与策略

Application of Real-World Data in the Monitoring of Drug-Induced Renal Injury in Children: Progress and Strategies

摘  要 / Abstract

药物性肾损伤(DIKI)是常见的药品不良反应，可导致急性肾衰竭、少尿、无尿等临床症状。儿童由于肝肾功能发育不完全，比成人更易发生DIKI，且预后风险更大。真实世界研究的迅速发展为儿童DIKI监测与评价带来更多机遇与挑战。当前自发报告系统与电子健康数据均在儿童DIKI监测中取得一定应用进展，为儿童DIKI的防治提供更多参考依据。未来还应持续推动建立儿童药品不良反应监测哨点联盟，同时深入探索多中心真实世界数据分析与共享机制，完善儿科药品安全智能监管体系，提升儿童药物警戒水平，促进儿科合理用药。

Drug-induced kidney injury (DIKI) is a common adverse drug reaction (ADR) that can lead to acute renal failure,oliguria and anuria with severe clinical symptoms.Due to the lack of premarketing data and immaturity of liver and kidney function,children are more likely to develop DIKI than adults and are at greater prognostic risk.The rapid development of real-world studies brings more opportunities and challenges for the monitoring and evaluation of DIKI in children.Currently the application of spontaneous reporting systems and electronic health data has made some progress in pediatric DIKI surveillance,providing more evidence for the prevention and treatment of pediatric DIKI.In the future,we should continue to promote the establishment of a sentinel alliance for pediatric adverse drug reaction monitoring,and at the same time,explore multi-center real-world data analysis and sharing mechanisms,improve the intelligent regulatory system for pediatric drug safety,enhance pediatric pharmacovigilance,and promote the rational use of pediatric drugs.

关 键 词 / Key words

药物性肾损伤；安全性评价；真实世界数据；主动监测；儿童；合理用药

drug-induced kidney injury; drug safety evaluation; real-world data; active monitoring; children; rational drug use

药物性肾损伤(drug-induced kidney injury，DIKI)是指由药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)或不合理用药所导致的肾脏损害，其发生发展可能导致急性肾衰竭、少尿、无尿等临床症状，甚至危及生命[1]。儿童由于肝肾功能发育不完全，比成人更易发生DIKI，且预后风险更大。近年来，随着真实世界数据在药品上市后安全性评价中的广泛认知与应用，儿童DIKI监测与评价工作迎来更多机遇与挑战。本文主要针对儿童DIKI问题，从真实世界数据角度入手，梳理并分析真实世界数据在儿童DIKI监测与评价中应用的进展与策略，以期为我国儿童临床合理用药决策提供更多参考依据。

01儿童DIKI 概况

肾脏作为机体的主要排泄器官，具有血流量丰富、耗氧量大以及组织代谢率高等特点，易受到药物肾毒性的影响[2]。儿童肾脏尚未发育完全，药物半衰期延长，更易导致DIKI。儿童DIKI占所有ADR的20%～30%[3]。急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是指在一段时间(数小时至3个月)内肾功能突然下降，包括血液检查、尿液检查、组织学及影像学检查中的肾损伤相关标志物异常[4,5]。全球肾脏病预后组织(Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)关于AKI的诊断标准如下：①48h内血肌酐(serum creatinine，Scr)水平上升至少26.5μmol/L；②7天内Scr水平上升超过原来水平的1/2；③持续6h尿量减少至0.5ml/(kg·h)以下(尿路梗阻或其他导致尿量减少情形除外)。满足以上任意一个条件则诊断为AKI[6]。据报道，AKI在儿科重症监护室(pediatric intensive care unit，PICU)中的发生率为8%～30%[7-9]，PICU之外的住院患儿AKI发生率在5%以上[10]，病死率高达2.5%[9]。住院患儿DIKI发生率为2%～5%，占AKI的19%～40%[11,12]。常见的DIKI高危药物主要包括抗菌药、化疗药以及非甾体抗炎药等[13]。近年来，DIKI已逐渐成为药品上市后安全性警告、停药或撤市的主要原因之一。因此，开展儿童DIKI上市后安全性监测具有重要意义。

02真实世界数据在药物安全性评价中的作用

真实世界研究(real-world study，RWS)利用真实世界数据(real-world data，RWD)产生真实世界证据(real-world evidence，RWE)，用于产品监管和决策评价。2019年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)给出了明确的定义：真实世界数据是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和(或)诊疗及保健有关的数据[14]。真实世界数据通常从多种来源获得，常见来源包括医院电子信息系统数据、医疗保险支付数据、疾病登记数据、公共卫生监测数据、从移动设备等其他来源收集的可反映健康状况的数据等[14]。

真实世界研究在国内外受到广泛关注，近十年真实世界证据在相关法律法规和实践等方面有巨大发展，有力地推进了药物的安全性监管和决策实施。目前，国外多个国家已经启动对上市后药品安全性监测系统的建设。2007年，FDA开展哨点计划(Sentinel Initiative)，建立医疗产品安全性电子监测系统[15]。2016年，哨点系统(Sentinel System)正式成立，用以监测并评价监管产品的安全问题[16]。此外，美国观察性医疗结果合作组织(Observational Medical Outcomes Partnership，OMOP)开展使用医疗大数据用于上市后药品安全性主动监测的实践探索[17]。欧洲多个国家共同参与了探索和理解药品不良反应(Exploring and Understanding Adverse Drug Reaction，EU-ADR)项目，尝试通过多种来源的医疗数据实现ADR的早期监测[18]。

国内相关领域进展也比较迅速，已经有了一定研究基础。中国人民解放军总医院郭代红团队基于医院信息系统(hospital information system，HIS)，采用触发器原理和文本识别技术设计开发了医疗机构药品不良事件主动监测与智能评估警示系统(Active Surveillance and Assessment System of Adverse Drug Event,ADE-ASAS)[19]。并经过多年临床实践进一步研发了新型临床药品不良事件主动监测与智能评估警示系统(ADE-ASAS-Ⅱ)，目前与ADE-ASAS的功能相互补充[20]。2015年，北京大学医学部药品上市后安全性研究中心启动了对药品安全主动监测方法学的探索，初步构建了我国耐多药肺结核的通用数据模型，并将继续研究ADR信号监测、混杂控制等方法在我国电子病历数据中的应用[21]。这些尝试为利用真实世界数据开展用药安全性分析和主动监测积累了经验。

03自发报告系统在儿童DIKI监测中的应用

1972年，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)就用药安全问题对国际药物监测合作计划成员国提出按照各自国家情况建立自发报告系统(spontaneous reporting systems，SRS)，监测并上报ADR。自发报告系统是药品上市后安全性监测最常见的方式，是当前DIKI监测的最重要数据来源。

目前自发报告系统在DIKI监测中的应用研究多集中于成人，儿童相关研究相对较少。朱曼等[22]对2009～2013年中国人民解放军总医院ADR数据库中的209例抗感染药物相关的DIKI报告进行分析，其中19岁以下人群占8.61%。采用描述性统计分析方法发现，引起DIKI的前3位抗感染药物类别分别为喹诺酮类、糖肽类和头孢菌素类，引起DIKI频次的前3位药物分别为克林霉素、万古霉素和左氧氟沙星。DIKI的发生时间大多在给药后的1周内(84.21%)，且大多数患者预后良好(88.52%)。于承暄等[23]对2016～2018年中国人民解放军总医院ADR数据库中的968例DIKI报告进行分析，其中18岁以下人群占2.58%。采用报告比值比法(reporting odds ratio，ROR)、比例报告比法(proportional ADR reporting ratio，PRR)、英国药品和保健产品管理局(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA)的综合标准法和贝叶斯可信区间递进神经网络法(Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN)进行风险信号挖掘，发现万古霉素等抗感染药物生成肾损伤阳性风险信号。引起DIKI的前3位药物类别分别为抗感染药物、神经系统药物和抗肿瘤药物，其中抗感染药物主要是头孢菌素类和糖肽类，与之前的报道相一致[22-25]，引起DIKI频次的前3位药物分别为万古霉素、甘露醇和碘克沙醇。

FDA不良事件报告系统(FDAAdverse Event Reporting System，FAERS)包含ADR报告及错误用药等药物不良事件[26]。岳志华[27]采用case/non-case数据挖掘方法对FAERS数据库中的儿童AKI不良事件进行分析，发现引起儿童AKI频率最高的药物类别是非甾体抗炎药物(吲哚美辛、布洛芬)。虽然自发报告系统在上市药品安全性监测中必不可少，但其作为一种被动监测方法，存在漏报率高、报告质量差、存在报告偏倚、无法计算ADR发生率、时效性及发觉未知信号能力有限等诸多不足，限制了其在药物警戒及风险管控中的应用，亟需更多来源的真实世界数据进一步补充安全性证据。

04电子健康记录在儿童DIKI监测中的应用

电子健康记录(electronic health records，EHR)的广泛使用为药物警戒提供了另一个潜在的丰富数据来源。电子健康记录具有海量的信息，自动记录了临床日常的诊疗过程，包括患者的症状、体征、诊断、处方、实验室检查等，可以快速高效地发现和识别药品安全信号。电子健康记录数据尤其适用于监测和识别类似DIKI的ADR，弥补自发报告系统的不足。

在一项真实世界研究中，郭代红等[28]借助ADE-ASAS开展马来酸桂哌齐特注射液相关肝肾损害的自动监测研究，获得马来酸桂哌齐特安全性风险信息。基于ADE-ASAS，于承暄等[29]对2009～2019年所有使用碘造影剂致AKI的住院患者进行回顾性研究，获得目标人群的用药风险信息。基于真实世界数据，冉超[30]对2007～2018年7家医院使用碘海醇注射液的住院患者病历进行分析，采用logistic回归分析碘海醇致老年AKI的危险因素。一项关于硫酸依替米星治疗后发生AKI的影响因素研究发现[31]，硫酸依替米星是较为安全的抗菌药，但高血压患者应加强肾功能检测。一项关于万古霉素治疗重症感染患儿后发生肾损害的真实世界研究发现[32]，实时监测血药浓度和肾功能有助于及时控制肾损伤，保证患儿用药安全。值得注意的是，当前电子健康记录数据仍存在各种结构化数据和非结构化数据标准化程度不一致，质量难以保障，且数据结构不统一，数据整合度不高，在进一步数据挖掘与利用方面还需要更多方法学的探索与实践。

05策略与展望

5.1 持续推动建立儿童ADR

监测哨点联盟

2016年，中国医院药物警戒系统(Chinese Hospital Pharmacovigilance System，CHPS)建立，用以辅助监测哨点医疗机构实现被动监测转换为主动监测，监管药物上市后的安全性问题，提升ADR监测能力。目前全国已有100多家医疗机构部署实施CHPS系统[33]，但是儿童用药安全性仍存在缺口。儿童作为一个特殊群体，其药物警戒区别于成人，可在CHPS基础上持续建立专业的儿童用药安全性主动监测哨点分联盟，从单中心到多中心，从大型儿童专科医院到全国医疗机构，广泛收集儿童ADR数据，开展儿童用药主动监测，提升儿童药物警戒水平，促进儿科合理用药。

5.2 深入探索多中心真实世界数据

分析与共享机制

由于儿童的特殊性，真实世界数据对于儿童用药安全性评价显得尤为重要，其中最重要的两大数据来源为区域性医疗大数据平台和分散医疗机构。鉴于医疗数据的敏感性，多中心真实世界数据的有效整合利用一直存在诸多困难与挑战。近年来，随着信息技术在大数据技术、区块链技术、边缘计算技术和人工智能技术等领域取得最新进展，在不汇总原始数据、不建立集中式数据库的前提下，可以通过建立统一的数据标准、数据接口和分布式管理系统，有效整合多源异构数据，实现不同医疗机构数据的互联互通和整合利用。同时，通过充分实践探索，逐步形成机构间协作机制与真实世界数据共享机制，促进儿童用药上市后评价的工作发展。

总之，基于真实世界数据，不仅可以开展上市后药品安全性监测，还可以开展药品有效性和合理性评价、精准医疗(结合生物样本数据等资源)、疾病预测分析、医疗质量评估/改善、疾病诊断适宜技术开发、卫生经济学研究、医疗资源合理配置(如结合气象数据等资源)等研究，最终为卫生主管部门提升工作效率、儿科医疗机构提高服务效能、药品生产企业制定研发和生产计划、国家合理配置卫生资源提供决策依据。

引用本文

尉耘翠,彭晓霞,聂晓璐,贾露露,曹旺,赵一鸣,王晓玲*.真实世界数据在儿童药物性肾损伤监测中的应用进展与策略[J].中国食品药品监管,2021(11):83-87.