摘要

固体分散体是改善难溶性药物溶解度最行之有效的策略之一，其中活性药物成分以分子形态、无定形态或微晶形态分散于载体材料中，由于载体是配方最大的组成部分，其特性将在很大程度上影响着固体分散体的稳定性，聚合物是最常用的固体分散体载体，基于此，本文将从聚合物的理化性质及药物与载体的混溶性等方面，讨论聚合物对固体分散体稳定性的影响，有助于载体的合理选择，及固体分散技术研究设计与制备水平的提高。

关键词

固体分散体；聚合物；稳定性

正文

固体分散体是改善难溶性药物溶解度最行之有效的策略之一，其中活性药物成分以分子形态、无定形态或微晶形态分散于载体材料中，因无定形态是药物分子的高能态且表面自由能大，在溶剂中崩解后易形成混悬液，使药物粒子更分散，进而提高溶出速率［１］。但固体分散体性质保持稳定才能发挥它促进溶出、提高溶解度、提高生物利用度等诸多优势，而不稳定是固体分散体的主要问题之一，影响了固体分散体的市场化。

在固体分散体发展的早期阶段，常见的载体为尿素、有机酸和糖类等，但其具有的固体晶形导致载药量较低且不稳定，因此，这类辅料不再作为制备固体分散体的首选辅料［２］。随着科学技术的发展，其载体材料也在不断更新，目前，已上市的固体分散体制剂中使用的载体材料多为聚合物，如泊洛沙姆（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ）、聚乙烯吡咯烷酮（ＰＶＰ）、羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（ＨＰＭＣＡＳ）等，且制备形成的固体分散体大多为无定型。药物与载体材料的性质、制备方法、下游加工、存储条件等均对固体分散体的稳定性有重要影响，但是，在固体分散体配方中，载体材料为其主要组成部分，因此载体材料的理化性质对固体分散体稳定性的影响起着决定性作用［３－４］，而且，面对如此多的载体材料，选择与难溶性药物相匹配的载体又是目前亟需解决的难题，基于此，本文将从聚合物的理化性质及药物与聚合物的混溶性，讨论聚合物对固体分散体稳定性的影响，便于载体的合理选择，也有助于固体分散技术研究设计与制备水平的提高。

1、聚合物载体   

聚合物是由多个重复的骨架结构单元以共价键连接而成的链状或网状大分子化合物。大量实验证明，聚合物的结晶能力与分子链的规整度有着密切的关系，分子链的规整程度越高，其结晶能力越强，一般而言，对于晶态聚合物，其分子间排列规整，堆砌紧密，分子间相互作用力较强，而无定型聚合物的分子堆砌比较松散，分子间相互作用力较弱。因此根据聚合物中分子链的规整程度、分子间堆砌松散紧密程度及分子间相互作用力，可将其分为半晶型聚合物和无定型聚合物，而无定型聚合物占其主要部分，常用聚合物载体的类型及相对分子量见表１［５－７］。

2、聚合物的理化性质  

２．１　玻璃化转变温度　

在固体分散体体系中，玻璃化转变温度（Ｔｇ）是衡量药物从无定型态转变为晶体形态快慢的指标，当温度高于Ｔｇ值，体系的分子迁移率升高，药物分子处于高速运动状态，固体分散体重结晶的趋势也会随分子运动速率和范围的增大而增大［８－９］。若固体分散体的Ｔｇ值远大于贮存的环境温度时，固体分散体开始结晶老化的时间会延长，在适当的存储环境及时间内是相对稳定的，因此Ｔｇ值也是评价固体分散体稳定性的一个重要指标［１０］。固体分散体的稳定性随Ｔｇ增加而增加，当两种具有不同Ｔｇ的材料混合在一起时，混合物的最终Ｔｇ在两种材料之间，因此，从分子水平上讲，将低Ｔｇ的药物与高Ｔｇ的聚合物经过适合的方法制备，所得的固体分散体相比于原料药，具有更高的Ｔｇ［１１］。随着体系的Ｔｇ的增加，与纯无定型药物相比，固体分散体中的无定型药物转化为晶体所需的自由能更大，因此固体分散体中无定型药物更稳定。Ｚｉａｅｅ等［１２］通过静电纺丝等方法制备布洛芬－ＨＰＭＣＡＳ、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（ＨＰＭＣＰ－ＨＰ５５）－固体分散体，使用差示扫描量热法测定固体分散体的Ｔｇ值，结果发现Ｔｇ值较高的ＨＰＭＣＡＳ形成的固体分散体更稳定。因此选择Ｔｇ值较高的聚合物有利于形成更稳定的固体分散体。

２．２　相对分子质量　

聚合物的相对分子质量对固体分散体的重结晶程度、溶解度等稳定性有着重要的影响。当载药量较低时，聚合物相对分子质量越小，体系黏度越低，药物溶解速率越快［１３］；随着聚合物相对分子质量的增加，其黏度也随之增加，高黏度体系可降低药物分子的流动性，有效抑制无定型药物重结晶，提高药物的溶出度，因此增加聚合物相对分子质量有利于维持固体分散体的稳定性［１４－１５］。但当聚合物相对分子质量过高时，可能会引起相反的效果。Ｐａｃｕｔ等［１６］研究者通过正电子湮灭寿命谱测量不同分子质量的聚合物（ＰＶＰＫ１０、ＰＶＰＫ３０、ＰＶＰＫ９０）形成的无定型比卡鲁胺固体分散体的自由体积值，发现使用相对分子质量最大的ＰＶＰＫ９０制备固体分散体的自由体积值最大，与其结晶速率最快、最不稳定的现象相符合，因为对于相对分子质量小的聚合物，他们的灵活性使得他们在体系的密度更大，从而可以通过阻碍晶核的形成来增加固体分散体的稳定性，相对而言，相对分子质量大的ＰＶＰＫ９０，其松散的排列方式，使药物重结晶速率加快，因此，适当的分子质量聚合物对药物的稳定作用是最优的。此外，聚合物的Ｔｇ随相对分子质量的增加而增加，因此适当增加分子质量可提高无定型固体分散体的抗塑性［１７］。

２．３　构型　

由于聚合物的分子尺寸比药物大得多，药物被分散在聚合物的空间间隙中，而且聚合物本身往往会呈现出不同的构型，药物成分的掺入和制备过程等影响因素可能会导致其在亚稳折叠和稳定扩展形式之间转换，最终影响体系的理化性质［１８－１９］。一些研究也强调了载体的延伸或紧密构型在控制固体分散体性能中的重要性，如聚合物的构型会影响晶体的生长速率。Ｓｃｈｒａｍ等［２０］针对在不同ｐＨ 条件下，非洛地平－ＨＰＭＣＡＳ－固体分散体的晶体生长速率不同，用原子力显微镜分析吸附于非洛地平的ＨＰＭＣＡＳ构型差异，发现ｐＨ 为３时，ＨＰＭＣＡＳ未电离，聚合物因分子内键合而保持弯曲，在药物的表面形成球状物，使较多的药物晶体生长点暴露，降低了抑制晶体生长能力，而在ｐＨ 为６．８，ＨＰＭＣＡＳ电离，由于分子间的电荷排斥，使聚合物在药物表面覆盖更均匀，使无定型药物更稳定。

２．４　吸湿性　

固体分散体的原料药大多是疏水性，而用来增强这些药物溶解度的聚合物通常是亲水性载体，并且聚合物通常在系统中占主要的部分，因此，固体分散体在加工或储存过程中从大气中吸收水分的倾向在很大程度上取决于聚合物的吸湿性。环境湿度对固体分散体的稳定性会产生很大的影响，若载体材料吸湿性过高，不仅会降低载体的黏度从而增加药物分子的迁移率，导致非晶型药物结晶速率加快、溶出速率降低，也会使体系的Ｔｇ值降低，降低其抗塑性，加速老化，使某些药物的性质发生改变从而导致药效降低［２１］。同时，在固体分散体体系中，水分的引入会与聚合物形成氢键，从而不可逆的破坏药物与载体之间形成的氢键，致使固体分散体发生相分离，导致重结晶［２２］。有研究表明当药物与载体之间形成的相互作用力足够强时，水分不会对其产生明显的影响，但也有研究者认为药物－载体－水三元体系中混合焓和熵的平衡是固体分散体中不发生相分离的原因［２３］。聚合物的吸湿性也会受疏水性程度的影响［２４］，为改善聚合物的吸湿性，可对聚合物进行亲脂性修饰来增加其疏水性，Ｚｈａｏ等［２５］在相同的真空干燥方法下，以不同的接枝聚乙二醇（ＰＥＧ）为载体材料制备的穿心莲内酯固体分散体，发现在相同的条件下，随着接枝ＰＥＧ亲脂性的增加，固体分散体的吸湿性及结晶度降低，溶出速率加快。

２．５　类型　

不同类型的聚合物对固体分散体的稳定性有着重大影响［２６］。如用不同晶型聚合物制备固体分散体，药物在体系中的形态也不一样，从而导致药物的溶出度不同，Ｋａｒａｖａｓ等［２７］比较了非洛地平在无定型ＰＶＰＫ３０和半晶型ＰＥＧ４０００中的固体分散体的溶出度与形态，结果表明在含５０％载药量的体系中，非洛地平－ＰＶＰＫ３０固体分散体的溶出度大，且非洛地平以非晶态形式在ＰＶＰＫ３０分散，而在ＰＥＧ４００的固体分散体体系上以微晶形态存在，傅里叶变换红外光谱数据显示药物与两种载体之间都有氢键结合，但非洛地平与ＰＶＰ的相互作用似乎更强，非洛地平与不同晶型聚合物分子水平的相互作用似乎控制了固体分散体中药物的形态。也有研究表明由于晶型聚合物具有较低的Ｔｇ，在制备过程中易结晶，难以保持无定型，从而降低药物的分散能力及与药物的相互作用，导致药物结晶的趋势增强［２８］。此外虽无定形聚合物制备的固体分散体稳定性相对较好，但相对而言，无定型聚合物的吸湿性更强，因为除了表面吸附外，无定形结构还能吸收更多的水分，也会影响固体分散体的稳定性。在同为无定型聚合物，但不同类型的聚合物对同一药物形成的固体分散体的溶解度及稳定性影响也不同，Ｌｕｉｓ等［２９］发现吲哚美辛在２５ ℃下在ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰＫ２９／３２和Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＥＰＯ中的溶解度分别为２４％，５５％和５６％。Ｂｈａｒｄｗａ等［３０］通过介电谱研究伊曲康唑与ＰＶＰ和ＨＰＭＣＡＳ在无定形固体分散体中的分子迁移率，发现纤维型聚合物对稳定性具有明显抑制作用。虽然不同类型的聚合物制备的固体分散体稳定性及溶解速率不同，但也可以以此为依据来选择不同用途的制剂。

3、聚合物与药物的混溶性 

聚合物与药物的可混溶度也很重要，因为高可混溶体系对药物的再结晶具有较强的抵抗力，而药物／聚合物比例和药物与载体的相互作用是影响聚合物与药物混溶的主要因素。

３．１　药物／聚合物比例　

固体分散体的溶解度除受聚合物分子量的影响外，也与药物／聚合物比例有关。通常，药物／聚合物比例的增大与溶出度的降低有关，因为无定型药物的稳定性较差，当药物浓度超过聚合物与药物的混溶度时，容易导致药物晶体的形成，此外，低含量的聚合物会降低药物的润湿性，使药物在溶液中不易溶出而形成富药层，从而导致相分离，溶出速率降低［３１］。当药物／聚合物比例过低时，虽然高黏度降低了药物分子运动的迁移率，延长了无定型药物的松弛时间，维持了稳定性，但在溶出过程高黏度聚合物也会阻碍药物的溶出。Ａｉｌｉｎｃａｉ等［３２］研究了双氯芬酸钠－聚乙烯醇硼酸（ＰＶＡＢ）－固体分散体的形态，通过Ｘ 射线衍射、偏振光学显微镜和扫描电子显微镜获得的形态数据表明，药物存在于ＰＶＡＢ聚合物基体中，能否形成平均直径在１０～１５μｍ 范围内的微米级多晶晶体，具体取决于药物／聚合物比例。因此在制备固体分散体时，应对药物／聚合物比例进行筛选。

３．２　相互作用　

药物分子可以与载体材料形成的各种弱相互作用力如氢键、范德华力、静电力、离子间相互作用力等来限制药物分子在聚合物基体中的移动，使系统具有稳定性［３３］。Ｈｅ等［３４］预期姜黄素与聚合物载体之间的分子相互作用将极大地影响固体分散体的稳定性，在这项研究中，通过溶剂蒸发法用不同的聚合物制备了一系列姜黄素的无定形固体分散体，发现由于药物－聚合物之间的强相互作用，使用载体ＰＶＰ的无定形固体分散体系比Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ 和羟丙基－β－环糊精具有更好的溶解性和稳定性。而相互作用力的强弱主要与药物及载体的官能团有关［３５］。相反，当药物与载体的形成的氢键作用过强时，也会限制药物的溶出速率，Ｓｅｍｊｏｎｏｖ等［３６］使用Ｓｏｌｕｐｌｕｓ 及木糖醇两种载体用熔融法制备的吲哚美辛（ＩＮＤ）固体分散体，对原料药、物理混合物及固体分散体进行体外溶出实验，发现吲哚美辛－Ｓｏｌｕｐｌｕｓ －物理混合物的溶出速率比原料药低，这主要与药物与载体形成强烈的氢键作用有关。

4、小 结   

不同聚合物的理化性质对固体分散体的溶解度、溶出速率、结晶速度等稳定性的影响不可小觑，其影响机制也被广大研究者们不断探索，但面对如此多的载体材料，选择与难溶性药物相匹配的载体仍是目前亟需解决的难题，随着现代科学技术的发展及各界科研工作者的努力，相信不久的将来会有更多性能周全的载体材料，也会有更加快捷的筛选载体材料的方法。

参考文献

详见  中国医院药学杂志 ２０２０年 １０月  第４０卷  第１９期