摘要  我国儿童用药剂型多样，总体分为口服固体剂型和液体剂型，固体剂型中微片、微丸、分散片、细颗粒剂等成为当下儿科用药的发展趋势。液体剂型主要包括糖浆剂、混悬液、口服液、滴剂。中药不良口感的形成、药物在不同年龄段儿童体内的处置过程是影响儿科用药有效性、安全性及顺应性的关键因素。为了降低血药浓度波动引起的风险性以及提高儿科用药的口服顺应性，发展改善不良味感固体制剂的造粒掩味新技术是当务之急。而对于具有不良口感液体制剂，则需应用矫味技术。该文对造粒掩味制药新技术进行总结，发现缓控释颗粒剂、细颗粒剂、咀嚼固体迷你片剂成为儿童口服固体剂型的主流，这些剂型普遍涉及到多微粒制剂、包衣、微囊化等造粒技术。造粒与掩味密不可分，属于协同关系。掩味技术从四种不同的角度掩盖中药苦味，包括混淆大脑味觉掩盖苦味、改变化合物本身消除苦味、减少苦味分子与口腔苦味受体接触、麻痹味觉细胞提高苦味感受阈值。目前市面上的儿童药物主要以抑制苦味药物口腔释放为主。

《关于优化生育政策促进人口长期均衡发展的决定》中提到，为进一步优化生育政策，实施 1 对夫妻可以生育 3 个子女政策及配套支持措施。随着三胎政策的开放，我国儿童人数快速增长，儿科药物的需求量增大。而目前全球儿童专用药稀有，占比不到 6%，因此，儿科药物的研发迫在眉睫。与西药相比，中药往往有更安全、不良反应少的特点，然而目前我国儿科中药发展缓慢，究其原因是“中药苦口”，儿童对苦味敏感产生强烈的抵触情绪。制粒是大多数片剂、胶囊剂等固体剂型的必经过程，儿科用药固体剂型对制粒技术的要求更为严格。根据儿童异于成人的生理病理特点，本文从造粒掩味原理出发，总结传统和新型的造粒掩味技术。

1、形成创新儿科中药发展的重大科学难题的主要因素

提高儿童用药安全性、有效性及顺应性是创新儿科中药发展的重大科学难题。中药中不良口感的形成、药物在儿童体内处置过程是造成以上难题的主要因素，也是制约儿科创新中药发展的瓶颈。

1.1 中药中不良口感的形成

人体通过味蕾感受味觉，而味蕾由味觉受体细胞(TRCs)组成，不同 TRC 对应不同味觉类型，人的口腔内有至少 25 种不同的苦味受体。研究表明，苦味受体（T2Rs）是一类约 30 种高度相异的 G蛋白耦联受体。苦味药物大多具有结构共性特征，即具有-NO2、=N-、-S-、-S-S-、-SH、-SO3H、=C=S 基团。中药化学成分复杂，往往会产生各种不良口感。产生苦味的物质繁多，主要来源于生物碱类、萜类、苦味肽类、糖苷类、无机盐类等。由于中药大多具有苦味，“良药苦口”无法劝服儿童用药，导致儿童对中药制剂避而远之，因此中药制剂的掩味技术逐渐发展。掩味新技术的开发首先应立足于中药苦味产生机制：苦味分子进入口腔,在味觉细胞上与受体结合,细胞内 G 蛋白的 α 亚基被激活，βγ 的亚基从 α 亚基分离去激活磷脂酶 PLCP2。这导致了 IP3 浓度的升高,并通过 IP3 受体将钙离子从内质网释放到了细胞液中，使得细胞膜去极化。从而引起神经突触后兴奋，兴奋信号通过一系列传递后,抵达味觉中枢,最终通过神经中枢整合产生苦味感知[1]。除了苦味以外，涩味作为一种不良口味也会影响患者的口服顺应性。相比于苦味而言，涩味在中药领域的现代研究较为薄弱。中药涩味最初被认为是单宁物质引起的，经过进一步结构研究，认为涩味的物质基础不应仅局限于单宁，而应扩大为多酚。中药涩味产生的机制尚不明确，目前有 2 种原理认可度较高，一种假说认为是多酚-唾液蛋白相互作用导致口腔润滑性降低，该假说指出多酚与唾液蛋白（saliva protein, SP）在疏水作用下结合，形成可溶性复合物。唾液蛋白由黏蛋白、胱抑素、富脯氨酸蛋白（proline-rich proteins, PRPs）、P-B 肽、富组蛋白和富酪蛋白等组成。随着多酚浓度增加，两者逐步形成不溶性复合物，当多酚浓度超过一定界限时，唾液膜破裂，口腔润滑性降低，这种不溶性复合物刺激机械感受器，并通过三叉神经的游离末梢传导，产生涩味。另一种假说则基于多酚与口腔上皮细胞相互作用破坏了唾液膜和黏蛋白的防御能力，导致细胞表面和受体破坏暴露，多酚扩散与口腔上皮细胞接触，产生涩味[2]，见图 1。

1.2 基于药物在儿童体内处置特点提高用药安全性

儿童与成人相比，身体处于一个生长发育的阶段，不同年龄段的儿童对药物的处置存在差异。很长时间以来，儿童都被看做是缩小版的成人，给药剂量按照体重、年龄和体表面积的换算，从成人剂量换算而来，这往往导致儿科用药不良反应的频发[3-4]。从生理状况来看，儿童的食道较成人短，年幼儿童服药后药物会更快地进入胃中。此外，新生儿群体较成人肠道转运时间短、肠道吸收表面积小，导致药物吸收延迟[5]。而想要获得良好的治疗效果，必须维持稳定的血药浓度。

2、造粒掩味关键技术在儿科创新中药的必然性

针对以上特点，传统的湿法制粒、粉末直压法、模制法已无法满足儿科中药固体制剂的造粒需求[6]。在此背景下，符合儿科用药特点的造粒新技术应运而生。中药口服固体剂型通过应用多微粒制剂、缓控释等造粒新技术可达到降低血药浓度波动风险与掩味的目的。此外，调研发现儿童倾向于细颗粒剂与咀嚼固体迷你片剂，而且儿童味觉敏感，对药物口感口味的要求更高[7]。因此，对于口服固体新剂型而言，掩味新技术的开发也尤为重要。中药制粒的目的是提高物料的流动性，解决飞散性、黏附性等问题，并且保证了颗粒大小均匀。常见儿科中药固体剂型，如微片、微丸、细颗粒剂、分散片等，都需要运用到制粒技术。湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒是最常用的造粒技术，但无论是哪种造粒技术，都具有掩盖药物不良气味的作用。因此，药物的造粒技术与掩味技术大部分情况下不可分割看待，一些药用辅料用于造粒的同时也可用于掩盖药物不良气味。近年来，造粒新技术除了发挥掩味作用，应用于儿科主要是为了降低血药浓度波动的风险[8]。药物的掩味，特别是针对儿科患者的制剂，对于研究人员来说具有很大挑战性，往往需要复杂的制备工艺。有研究者使用热熔挤出造粒技术掩盖 Efavirenz 颗粒不良气味[9]，表明造粒与掩味新技术是协同共存的关系。

笔者认为从实际应用来看，造粒与掩味技术不可分割，二者相互协同。本文从符合儿童生理病理特点的造粒技术、剖析中药药物苦味产生机制及掩味途径入手，为个性化儿科中药的开发提供技术理论支撑。

3、造粒掩味关键技术在儿科创新中药的研究模式及其应用

由于不同年龄段儿童对药物的体内处置特点不同，儿科用药往往伴随着不确定性与风险性。为了减少血药浓度波动带来的不良反应，减轻药物对儿童娇嫩器官的刺激性，以下从药物递释过程的角度对造粒技术进行综述。同时，针对不良味感产生机制，可从不同角度对涩味、苦味药物进行掩味。药物的掩味原理一般基于 3 点：①降低药物在口腔中的溶解度；②避免药物与味觉细胞接触或减少接触时间；③阻断苦味信号的传递[10]。以下分别从物理、化学、生物角度对造粒掩味新技术进行详细阐述。

3.1 物理方式掩味关键技术

3.1.1 传统包衣技术

传统包衣技术可以将药物制成缓控释颗粒、片剂、胶囊剂、泡腾颗粒等适宜儿童服用的剂型。缓控释剂型具有颗粒小，易于吞咽的特点，还能依据颗粒包衣调整释药时间，起到掩味作用，同时能避免血药浓度波动引起的潜在风险。速释颗粒剂通过包衣技术调整释药时间，使药物迅速释放，快速达到有效血药浓度，见效较一般颗粒剂快。

由于普通制剂的吸收特性造成血药浓度的峰谷效应，血药浓度过高会引起药物毒性从而发生一系列不良反应。幼儿肠道和肝脏的 P-gp 表达有限且肠道通透性较成人高，过高的药物浓度更易引起毒性反应。因此，缓控释技术常见于儿科用药。曾伟宏公开了一种 3D 打印胃肠缓释药片，这种多层控释药片有 2~7 层，外层厚度为 4~6 mm，内层厚度为 2~7 mm,3D 打印多层控释药片外层载药浓度相对内层载药浓度低，该项技术可以根据病人的病情差异，改变各层的厚度及载药量，实现个性化给药，尤其适宜用于儿童[11]。

北京万全德众医药生物技术有限公司提供了一种复方地氯雷他定伪麻黄碱缓释口崩片的制备方法。利用流化床制粒法制备成复方缓释颗粒，再粉末直压制成口崩片，该制剂的特点是无需饮水，在唾液中可崩解成缓释颗粒，利于吞咽，尤其适合老人、儿童[12]。

儿童肺气虚，极易感染呼吸道疾病，肺炎。经统计，小儿呼吸道疾病占近几年来儿科门诊首位。泡腾颗粒释药迅速，见效快，药物以泡腾颗粒的形式存在，符合儿童急性疾病的治疗特点。小儿伤科泡腾颗粒采用 PEG6000 包裹碳酸氢钠，有效地隔离了酸源与碱源，增强了泡腾颗粒的稳定性，并且用甜菊糖苷代替传统的蔗糖作为矫味剂，在一定程度上保证了泡腾颗粒的稳定性，又保证了良好口感[13]。郑州博凯医药科技有限公司介绍了一种用于小儿健胃消食的复合泡腾制剂及其制法，该制剂在水中能够迅速崩解，有效成分快速释放，从而促进人体对有效成分的迅速吸收，它还具有特殊果味，特别适合儿童使用。处方中含有黄芪、白术、麦冬、陈皮、莱菔子、山楂、黄芩等中草药，具有健脾益胃，理气消食的功效，适用于儿童饮食不节损伤脾胃引起的纳呆食少，脘腹胀满，手足心热，自汗乏力等症[14]。

多微粒制剂系统指将多个粒径在 0.05～2 mm 的离散小球压制成片剂或是包裹在胶囊里的给药体系，该技术能增加生理分布，减小个体差异；减少药物突释，便于根据儿童年龄分剂量给药。该类技术主要采用水不溶性衣膜、肠溶衣、特殊聚合物包衣，使药物达到控释、缓释、迟释的目的，可延长维持有效血药浓度的时间。但同样存在制备过程复杂、成本高的缺点。儿科用中药颗粒剂或片剂可借鉴此类包衣方式[6]。

3.1.2 多层包衣技术

很多中药活性成分具有令人不悦的气味，对药物进行包衣是最常见的一种掩味技术，但由于有些药物无法通过一层包衣掩盖不良气味，并且由于包封活性成分的聚合物会在口中溶胀，影响药物的渗透性，有时一层包衣会破裂，导致药物外泄，影响药物疗效。在此基础上，科研人员提出了多层包衣技术的概念，以期解决单层包衣颗粒的局限性问题[15]。

北京科信必成医药科技发展有限公司公开了一种适合吞咽困难的患者尤其是儿童，且没有苦味的

无水吞服掩味制剂及其制备方法。该制剂在药物活性成分外包裹了至少 3 层包衣，分别依次为隔离层、掩味层和顺滑层。将隔离层成分用水配制成为隔离衣溶液，采用流化床包衣技术进行包衣，包衣结束后干燥；掩味层将掩味成分溶解在乙醇水的混合溶剂中，然后依次加入其它掩味层辅料，搅拌溶解后形成均匀的溶液，流化床工艺包衣；顺滑层则是将各顺滑层成分配制成混悬液，对掩味处理后的药丸进行包衣。通过该项技术使药物活性成分更加稳定，并能使药物达到快速释放的效果[16]。

3.1.3 热熔挤出/熔融造粒技术

热熔挤出技术是用同向旋转双螺杆挤出机将药物/聚合物物理混合物以棒状挤出，然后造粒。研究者利用热熔挤出微囊化技术，使用巴西棕榈蜡，紫胶或玉米醇溶蛋白作为形成壳的赋形剂，掩盖槲皮素的苦味。并通过电子舌进行的体外苦味分析证实了微囊化粉末具有良好的掩味效果。其中用玉米醇溶蛋白处理的槲皮素溶解速度降低，而紫胶和巴西棕榈蜡处理的微囊化槲皮素溶解度则不受影响[17]。SETH P F 等使用双螺杆熔体造粒新工艺生产掩味布洛芬颗粒。该工艺制得的布洛芬熔体颗粒在口腔中释放缓慢，从而减少药物在口腔中释放量[18]。

熔融技术操作简便，可直接得到掩味颗粒，无需包衣过程，可大大节省人力和物力。

3.1.4 蒸汽制粒技术

蒸汽制粒技术是一种新型湿法制粒技术，以水蒸汽作为黏合剂而非传统液体。蒸汽冷凝后，在粉末颗粒上形成容易蒸发的热薄膜，以达到掩盖不良味道的效果。RODRIGUEZ L 等评估了利用该项技术制备而成的双氯芬酸-聚乙二醇 4000 速释颗粒，通过扫描电子显微镜、差示扫描量热法及 X 射线粉末衍射分析，证明药物从结晶形式转变为无定形形式，这一转变使药物的溶出速率提高[19]。

3.1.5 微囊化技术

微囊化技术是一种传统掩味技术，在一种中药微晶粉的水果掩味技术中，通过果汁制备、果汁提取、冷冻干燥、过筛、中药微晶粉的制备和最后的灭菌包装，将水果采用冷冻干燥制得水果冻干粉，制备过程均采用低温提取和低温干燥，没有破坏水果的营养成分，制得的水果冻干粉代替了蔗糖等矫味剂[20-21]。该专利采用微囊化技术将中药粉末包裹于水果冻干粉中，既不破坏原有的中药有效成分，水果香味又能掩盖不良气味，值得一提的是可以给儿童补充营养，可谓一举三得。在一种由化橘红和胖大海组成的中药化痰止咳复方制剂中，通过微囊化技术结合传统矫味剂的方式，给中药化痰止咳复方药物加上能耐受唾液的屏障，减少药物与口腔的接触，最终实现掩盖苦味的作用[22]。

3.1.6 脂质掩味技术

脂质是一种重要的赋形剂，可调节释放、防潮和改善吞咽能力。脂质已被证明是一种有效的掩味剂，它能维持唾液中苦味药物释放的能力，从而减少药物到达苦味受体的量，将药物释放维持在苦味阈值以下。

儿童舌头短宽，喉部高，软腭接触会厌，服药易发生误吸现象，并且难以吞咽药物。脂质在调节药物释放、防潮、改善吞咽能力方面效果显著[5]。儿童肠胃虚弱，脂质包合可以减少药物突释对胃部的刺激。脂质还可掩盖药物不良气味，通过优化脂质与药物的量比关系，可控制唾液中苦味药物的释放，从而有效控制药物到达苦味受体的量，使药物的苦味释放量维持在阈值以下，这实际上是通过减少药物苦味分子与口腔苦味受体的接触实现的[23]。临沂大学在一篇公开专利中提及将大蒜素包裹于磷脂和胃溶性的载体材料中，制备成纳米混悬剂，降低游离大蒜素浓度的同时可使胃溶性载体材料遇酸迅速溶解致使大蒜素快速释放，迅速发挥药效[24]。

3.1.7 固体分散体技术

固体分散体是一种速释技术，是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。作为一种药物制剂的中间体，该技术常用以改善难溶性药物的溶出与吸收，提高生物利用度。在儿科药物应用方面还有降低毒性、降低对胃肠道刺激性、掩盖药物不良味道、增加药物稳定性的作用[25]。

上海金韶林医药技术有限公司公开了一种儿童用布洛芬掩味干混悬剂及其制备方法，本发明以胃溶型高分子材料和水溶型高分子材料为载体，将布洛芬以单分子形式分散于高分子载体材料中，口服后在胃液环境中药物迅速释放并吸收，实现快速有效退热，可显著降低儿童或者婴幼儿起效时间个体差异[26]。阿奇霉素是儿童常用的大环内酯类抗生素之一，但苦味重、溶解度差严重影响其口服顺应性和生物利用度。基于此，LI J 等使用热熔挤出法制备了阿奇霉素无定型固体分散体，并选用Eudragit®RL PO 作为聚合物，对难溶性苦味药物进行增溶与掩味。这项工作说明了热熔挤出法应用于固体分散体的必要性，并且解决了阿奇霉素的难溶性及苦味问题[27]。

3.2 化学修饰掩味关键技术

通过对药物苦味分子进行化学修饰，抑制中药苦味分子与口腔苦味受体的结合。

3.2.1 环糊精络合/包合技术

环糊精包合/络合技术常用于含有挥发油的中成药中。人类甜味、苦味和鲜味（T1Rs 和 T2Rs）的受体是 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 超家族的非 A 类成员，环糊精络合物通过抑制药物与 T2Rs（1 种苦味受体）的结合达到掩味效果[28]。环糊精包合物制备方法较多，在实际应用中应根据包合药物的性质选择合适的制法，常见的方法有饱和水溶液法、超声波法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、溶液搅拌法[27-28]。该方法将刺激性气味的药物包藏于 β-环糊精及其衍生物的管状空洞中，从而掩味。许多中药挥发性成分也可用 β-环糊精包合，不仅可以防止挥发，还能便于储存。制备结束后根据显微镜法、电镜扫描法、相溶解法、薄层色谱法、紫外可见分光光度法、红外分光光度法、热分析法、X-射线衍射法、核磁共振法等验证包合物是否形成[29]。

3.2.2 离子交换树脂法

对于儿童用药来说，胶囊和片剂包衣确实可以实现掩味的目的，但儿童吞咽能力较弱，因此包衣片剂和胶囊虽然无不良气味，儿童依然顺应性差。颗粒包衣、微囊、固体分散体和包合技术虽然药物粒径小、无刺激性气味，但由于制备技术要求过高、生产过程复杂，并未得到广泛应用。离子交换树脂是一种新型材料，该技术可通过离子交换形成药物-离子交换树脂复合物，并且在一定条件下将药物置换出来实现释药。

姚静等发明了一种可修饰组合设计后控释的口服干混悬剂及其制法，该组合物包括赋形剂和经修饰的药物-离子交换树脂复合物。利用水性聚合物材料通过静电作用或物理吸附对复合物进行修饰，可控释与掩味。此外，该项技术还可通过组合速释的复合物和缓释的复合物，既可短时间内快速释药到达血药浓度又可后期缓慢释药，使有效血药浓度保持稳态，根据释放要求调节比例还可减少服药次数，极大提高患者的服药顺应性，这一特点很符合儿科用药[30]。

3.2.3 两亲物质自组装掩蔽苦味

选择两亲性物质作为苦味分子的优良载体，如单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(mPEG-PLLA)可与黄连中 5 种苦味生物碱巴马汀、药根碱、小檗碱、表小檗碱及黄连碱相互作用，利用两亲性物质在水溶液中的自组装特性，减少生物碱成分在真溶液中的分配，实现中药汤剂抑苦的目的。研究发现，mPEGPLLA 的掩味效果与生物碱的结构息息相关，掩味效果随着苦味成分供氢体、可旋转键的数目增多而增大,相对分子质量、疏水性的增大而加强,表面静电势正值、亲电性、与苦味受体的结合能的增强而降低。因此，从苦味分子的结构角度掩蔽苦味是值得注意的[31]。

以上重点介绍了使用物理、化学手段对具有不良气味的药物进行掩味，具体掩味原理、技术以及儿科应用实例，见表 1。

3.3 生物方式掩味关键技术

人类对苦味的感知很敏感，儿童处于生长发育期，味觉较成人更为敏感，相比较其他味觉，苦味在口腔中的停滞时间更久。从生物角度出发，苦味阻滞剂能提高苦味感受阈值、竞争性结合苦味受体、阻止苦味分子与苦味受体结合、混淆大脑味觉或嗅觉掩盖苦味或涩味。笔者就 3 个方面，以下做出详细阐述，并将相关技术与在儿科应用实例罗列，见表 2。

3.3.1 麻痹味觉细胞，提高苦味感受阈值

常用泡腾剂，由酸性剂和碱性剂组成。这类物质遇水后产生 CO2，CO2 溶于水后显酸性，能麻痹味蕾实现矫味。实际应用时联合甜味剂与芳香剂，效果更佳[35]。在含有阿司匹林的处方中加入苯酚钠，可麻痹味蕾 4~5 s[36]。但服药时间一般为 30~50 s，张伟利等进行正交试验选取川椒、胡椒、辣椒的水煎剂作为掩味剂，这种掩味剂具体为每 33 mL 水溶液中含 5~10 g 川椒、胡椒、辣椒，该掩味剂麻痹口腔效果较好。但是辣椒被报道具有抗肿瘤、镇痛、降脂降糖、缓解疲劳、保护胃肠系统和心血管等药理活性，在对药物进行掩味的同时麻痹剂本身也有一定功效，可能会对被掩味药物的功效产生影响[37]。薄荷油、薄荷脑也能麻痹口腔细胞，但薄荷油有时也具有一定的药性，可能会改变药物性能，作为味蕾麻痹剂值得商榷[38]。若要选择辣椒类、薄荷油等作为味觉麻痹剂，建议结合药效药理实验，表征添加麻痹剂后制剂的药物性能。

3.3.2 阻止苦味分子与苦味受体结合，切断信号传导途径

掩盖药物苦味从“抑苦” “增甜” “添香”角度入手，其中“抑苦”属于掩味药物的本质，“增甜”和“添香”只是起辅助作用，对于一些苦味不重的药物可以采取后两种手段，但有些药物苦味极重，采用传统的“增甜”和“添香”不仅无法掩盖药物苦味，甚至会使药物“五味杂陈”，因此苦味阻滞剂相比矫味剂更有开发价值。苦味阻滞剂可通过阻挡味觉冲动传导至中枢实现掩味，FDA 批准的腺苷酸可与苦味分子竞争性结合苦味受体(鸟苷酸结合蛋白偶联受体)达到掩盖苦味的目的[36]。

3.3.3 混淆大脑味觉或嗅觉掩盖苦味或涩味

混淆大脑味觉或嗅觉掩盖苦味或涩味是通过加入矫味剂(甜味剂、酸味剂、芳香剂、泡腾剂、苦味抑制剂)实现的。甜味剂是使用最为广泛的矫味剂，目前常用的天然甜味剂有蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、植物甜味蛋白、甘露醇、木糖醇等，现常采用木糖醇，具有防龋齿的作用，可作为蔗糖替代物使用。人工甜味剂有糖精钠、三氯蔗糖、阿司帕坦、纽甜、甜蜜素等。常见酸味剂、芳香剂，见表3。

福州爱建生物科技有限公司通过添加甜味剂、酸味剂、增稠剂、促渗透剂制成一种可以在服用中药前使用的一种掩味剂，该专利是一种通过提前用药可逆性掩盖口腔苦味的掩味剂配方[39]。大连大学申请一项专利，该专利涉及一种掩盖中药苦味、改变味觉的掩味喷雾剂及制法，主成分为洋蓟、神秘果。在吃药之前将喷雾喷入口中，即可解决中药苦的问题，又不影响药效[40]。衍生健康医药有限公司公开了一种小儿七星茶固体饮料及其制法，该制剂包含甘草、淡竹叶、鸡内金、山楂、麦芽、赤小豆和薏苡仁，加以益生菌、甜味剂、酸味剂能帮助儿童宁神安睡，缓和紧张情绪[41]。

3.4 掩味装置

上述造粒、掩味新技术极大地提高了儿童的服药顺应性，但一些新技术并不适合应用于中药，无法从根源上解决药物苦味问题。研究人员发明了一种儿童保健用喂药装置，该装置通过双瓶结构及双瓶出口错位设置，喂服时药剂出口位于辅助饮品出口之后，处于舌根处，辅助饮品出口位于舌尖处，利用舌头的味蕾差异，使幼儿吮吸时减少对药剂的味蕾触发，同时辅助饮品对药剂味道具有掩盖作用，大大降低儿童对药剂服用的抵触情绪，利于药物服用[42]。

实际应用来看，单一掩味并不能达到很好的掩味效果，研究人员往往会将多种掩味技术联合使用，李学林等将 β-环糊精、阿魏酸钠和三氯蔗糖这 3 种苦味掩味剂联合使用，用于掩盖黄柏水煎液的苦味，取得了较好的效果[43]。

儿科药物制剂主要面临的问题是患儿用药剂量不易准确掌握且依从性差。上述专利围绕造粒掩味

技术对儿科用药进行了详细说明。传统包衣技术可以控制药物释放速度与程度，防止血药浓度过高引起器官毒性等不良反应，多微粒制剂系统可便于根据儿童年龄分剂量给药，从而实现儿科个性化给药，初步解决儿科用药用量不准确的问题。在掩味、矫味，提高儿童服药依从性方面，添加矫味剂是常见手段，现常采用木糖醇等天然甜味剂替代蔗糖，不仅可以实现掩味目的，还可防止儿童龋齿。中药大多以汤剂为主，以“汤剂”为研究对象，张定堃[44]等基于“霰弹理论”提出使用多途径抑苦掩味伴侣剂，科学匹配辅料组成与用量，形成个性化掩味配方，基于“一方一策、精准抑苦”的掩味方式，这将是未来中药汤剂伴侣可能的发展方向。采用微囊化技术掩味，联合使用儿童喜爱的果汁，在掩盖不良气味的同时给儿童补充营养。儿童胃肠环境不稳定，肠道较虚弱，脂质掩味技术可以减轻药物突释对胃部的刺激，提高药物安全性与顺从性。因此，上述造粒掩味技术联合使用可部分解决创新儿科用药的重大难题。

4、造粒、掩味技术评价方法与指标

被掩味药物必须通过结构性评价与体外体内评价。整个评估实际是一个多源动态质量评价过程。结构性评价有 2 个标准：第一个标准是药物与掩味剂间不发生化学相互作用；第二个标准是药物与掩蔽剂形成了固体分散体形式。通过结构性评价后，下一步体内体外评价。微囊化技术、固体分散体技术、脂质掩味技术、环糊精包合技术等现代包衣掩味技术，不仅要保证在口腔唾液中较少的释放量，还需确保在胃肠特定环境内释药程度。因此，必须进行溶出测试，以确保在应用掩味新技术后药物在活性位点充分释放，从而评价掩蔽后药物的生物利用度。体内评价常用的方法是志愿者感官评价法，体外部分包括通过电子舌、电子鼻评估味道[45-46]。目前，电子舌和电子鼻可以客观、安全地评价药物味道，但测试样品只能以液体形式存在，不利于难溶性药物的评估。志愿者感官评价虽然更接近人真实感受，但针对于儿童药物，涉及到儿童伦理问题，使该评估方法受到限制。此外，依据动物趋利避害的生理特性设计偏好测试来评估药物的味道，这种方法虽然实验成本低，但评价效果不太准确[47-49]。

5、讨论及展望

儿科中药制剂造粒与掩味新技术息息相关，微片、缓控释颗粒、细颗粒剂是当下儿科口服固体剂型的主流。多层包衣、热熔挤出、蒸汽制粒技术、微囊化是造粒技术的发展趋势。造粒的目的除了掩味外，还可降低血药浓度波动引起的潜在风险。如万古霉素在儿童体内的有效浓度范围一直存在争议，血药浓度的增加会带来额外的肾毒性风险，有研究显示早产新生儿的肾脏药物清除率明显低于正常组，因此调控儿科用药血药浓度范围在药物毒性的角度来看至关重要[50]。

中药制剂的掩味技术常用添加辅料、增加药引等方法，现代矫味技术如固体分散体技术、微囊微球、离子交换树脂等新技术正逐渐被应用于中药掩味领域，但目前应用实例不多，仍有待进一步推广。研究人员尝试从产生不良口感的药物分子的结构入手，利用两亲性物质在溶液中自组装的特性，减少苦味分子在真溶液中的分配，推测两亲性嵌段共聚物的抑苦效果可能与底物结构存在一定的关系。这一方向有待进一步研究。很多研究掩味技术的工作者评价矫味效果大多停留在药物口感方面，而没有探究矫味剂是否会影响药效、改变中药性味，因此掩蔽剂的结构性评价不可或缺。苦味阻滞剂相比于传统的甜味剂，有更好的应用前景。

我国从 2011 年以来出台了一系列鼓励儿童专用药品研发生产的政策，并且完善儿童用药目录。

2021 年 4 月国家药品监督管理局药品审评中心指出对于儿童用改良型新药，在改良开发过程中要兼顾实际应用。对于儿科用药而言，掩味新技术的开发一直是一大技术难点，儿童的味觉比成人更为敏感，苦味阈值更低，中药存在很多苦味组分，如生物碱、黄酮类组分，这极大限制了中药在儿科的应用。了解儿童口腔产生苦味的机制以及儿童的口味偏好是研究的第一步，基于以上理论研究，开发相应的技术设备。将制得的掩味药物送至评估平台进行结构性和体内体外评价，通过评价的药物上市后做好儿童患者反馈工作，将每一过程中的难点、突破点进行多元融合，最后对理论进行进一步完善，形成儿科中药掩味新技术开发工作的闭环，更有利于改善我国目前儿科“缺医少药”的困境，见图 2。