水凝胶生物粘附剂已成为缝合线和缝合钉钉最有前途的替代品之一，可用于伤口密封和修复。因为它们在生物上具有极佳的相容性和机械顺应性，因此在微创手术方面具有独特的优势。然而，只有少数水凝胶生物粘附剂成功用于胃穿孔修复，因为它们在与极酸性极强的胃液直接接触时会发生不希望的膨胀，因此伴随着逐渐恶化的器官粘连。

来自南方科技大学的学者开发了耐酸水凝胶（ATGel）生物粘附剂，其集成了两种不同的组分：耐酸水凝胶基材和粘合剂聚合物刷层。ATGel生物粘附剂可以形成瞬时、无创伤、流体密封和无缝合的胃穿孔密封，并在与胃液直接接触时实现坚固的生物界面，解决缝合线和市售组织粘合剂的限制。此外，本文对大鼠胃穿孔模型的体内研究验证了所提出的耐酸生物粘附，并确定了通过缓解炎症加速胃穿孔修复的机制，从而抑制纤维化并增强血管生成。相关文章以“Hydrogel Bioadhesives with Extreme Acid-Tolerance for Gastric Perforation Repairing”标题发表在Advanced Functional Materials。

论文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202202285

图1. 本文设计的用于胃穿孔密封的耐酸水凝胶生物粘合剂。a) 传统的化学交联水凝胶网络在极端条件下（低 pH 值）浸泡在水或流体中时会急剧膨胀。本文提出的水凝胶粘合剂通过疏水缔合进行物理交联，其中广泛分布的分离基本上抑制了在这种极端条件下的进一步膨胀。b）与传统的化学交联水凝胶网络相比，本文提出的水凝胶网络的机械稳健性演变的差异。c) 本文的耐酸水凝胶粘合剂（ATGels 生物粘合剂）通过干交联机制用于胃穿孔密封的示意图，利用界面排水和NHS部分（水凝胶部分）和胺部分（组织部分）之间的共价交联。本文的水凝胶生物粘合剂独特的耐酸性使与胃组织界面的牢固粘合成为可能。

图2. 本文的水凝胶生物粘合剂的机械性能和耐酸性。a) ATGels 样品的代表性图像（顶部）和显示其独特的三层结构的荧光图像（底部）。b) ATGels 样品在 SGF 中浸泡 24 和 240 小时前后的图像。c) ATGels 样品在 SGF 介质 (pH 2.0) 中浸泡240 h 过程中的含水量和溶胀比的变化，0 h 的数据是指水凝胶膜在其干燥状态下的数据。d) ATGels 样品在 SGF 介质(pH 2.0) 中浸泡不同时间后的应变和拉伸总结, 0 h 的数据是指处于初始湿润状态的水凝胶样品。e)分别用于量化界面剪切强度和韧性的搭接剪切和 180° 剥离测试的示意图。f) 猪胃组织和 ATGels 生物粘合剂在 SGF 培养基 (pH 2.0) 中粘附接头在 240 小时内的粘附稳定性。g）比较图表总结了各种生物粘合剂在 SGF 培养基（pH 2.0）中孵育240 小时之前和之后的粘合接头。

图3. 体外展示了 ATGels 生物粘合剂在胃穿孔中的强大密封能力和体外生物相容性。a) 用于胃穿孔修复的 ATGels 生物粘合剂示意图。b) 用 ATGels 生物粘合剂封闭猪胃缺陷的照片，其中猪胃在浸入 PBS 之前离体充满 SGF，以证明耐酸生物粘附性。c) ATGels 生物粘附剂和胃组织之间粘附界面的 SEM。放大的图像清楚地显示了 ATGels 生物粘合剂的独特的三层结构，以及 ATGels 生物粘合剂和胃组织之间的保形粘合界面。d) ATGels 生物粘合剂和市售组织生物粘合剂（Vetbond 和 Fibrin 胶）的总结。e) GES-1 细胞在孵育 1、3 和 5 天后的对抗 ATGels 生物粘附剂的细胞活力。f) 在 ATGels 样品上孵育不同时期后具有活/死染色的 GES-1 细胞的代表性图像（顶部，比例尺：100 μm），以及具有 F-肌动蛋白和 DAPI 核染色的细胞图像（底部，比例尺: 20 微米)。

图4. 大鼠模型胃穿孔的无缝线修复。a)用缝线或 ATGels 生物粘合剂在大鼠胃中修复胃穿孔的示意图。b)使用 ATGels 生物粘合剂在第0 天密封胃穿孔和 14 天后修复胃的图像。ATGels 粘合剂在第 14 天牢固地粘附在胃上，当小心去除水凝胶生物粘合剂（比例尺：1 厘米）时，确认穿孔完全密封。c、d) 7、14 和 28 天后通过缝合线和 ATGels 生物粘合剂修复的胃穿孔的苏木精-伊红 (c) 和马松染色 (d)情况。

图5. 缝合和水凝胶生物粘附治疗胃穿孔修复过程的免疫细胞化学分析。a-d) 缝合修复的胃穿孔的 CD68（红色，a）、PCNA（深棕色细胞核，b）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA，红色）和CD31（绿色，c，d）的免疫染色和 ATGels 在 7、14 和 28 天后具有生物粘附性。e-h) 从免疫染色图像中量化巨噬细胞 (CD68, e)、PCNA 阳性细胞百分比 (f)、α-SMA 阳性小动脉 (g)和 CD31 阳性毛细血管 (h) 的相对百分比。

本文报道了ATGels通过将耐酸水凝胶基材与粘合剂聚合物刷层集成在一起而具有生物粘附性。ATGels 生物粘附剂能够实现胃穿孔的瞬时、坚韧、流体紧密和无缝合的密封，并在与胃液直接接触时实现强大的粘连界面。利用本文开发的ATGels生物粘附的全套功能，本文进一步证明使用ATGels生物粘附剂作为无缝合密封剂可以通过减轻炎症、抑制纤维化的形成和增加血管生成来加速大鼠模型中的胃穿孔修复。虽然目前的工作为ATGels生物粘附剂在胃穿孔修复中的概念有效性提供了系统的研究，但未来对具有较大尺寸穿孔（即大于10 mm）的大型动物（例如，比格犬和猪）的研究是必要的，以便在临床环境中进行测试之前进一步确定适用性和有效性。此外，本文目前的ATGels生物粘附剂能够在植入后≈8周内实现完整的体内生物降解，而体内生物降解动力学可以通过优化水凝胶底物和聚合物刷来定制，通过考虑每个医疗案例的愈合动力学来提高修复功效。此外，通过将本文的ATGels生物粘附剂与各种递送技术（如内窥镜吻合器）相结合，它可以为胃穿孔修复和胃切除术修复提供微创治疗。