1 分析仪器确认对数据质量的影响

 

仪器是指用于进行测量的设备；而分析仪器指药品生产或检验过程中用于测量、监控、称量、记录和控制活动的设备。任何分析测试的目的都是为了获得稳定、可靠和准确的数据，分析仪器直接或间接影响物料、产品质量评价的检验数据的质量和有效性，因此这一目的能否实现，分析仪器起着非常重要的作用。

 

分析仪器确认（analyticalinstrument qualification AIQ)是指用于证明和记录仪器被正确安装，正确运行并得到预期结果的书面证明。因此，分析仪器确认应成为分析实验室质量管理规范的重要组成部分。

 

在产生一致可靠的数据过程中涉及四个重要的组成部分。图3-5-1以金字塔形式展示了这些组成部分：分析仪器确认、分析方法验证、系统适用性试验、质量控制检验。

 

四个因素的叠加构成了总体的数据质量，分析仪器确认构成了产生质量数据的基础。无论进行方法验证、证实系统适用性，还是分析质量控制样品，首先必须进行分析仪器确认，这是决定所有其他影响因素的基础。

 

分析仪器确认通过收集记录为证据，证明仪器能够按预定目标正常运行，并且经过恰当的维护和校准。如果仪器没有经过很好的确认，则可能后续的工作不能得到一个良好的结果，例如：在验证一个高效液相色谱（HighPerformance Liquid Chromatography,HPLC）方法时，可能花费数周仍然无法获得成功，最终确定原因可能是HPLC检测器无法达到线性或基线噪声的性能指标要求。

 

图1 分析数据质量的影响因素

 

 

分析仪器确认的法规要求：

 

（1）CFDAGMP 2010版

 

对分析仪器确认有如下相关规定：

 

第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。

 

第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当做出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。

 

第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

 

（2）EUGMP

 

有关验证方面：应根据多种因素来决定计算机系统验证的必要范围，这些因素包括：计算机用在哪个系统，属前验证还是回顾性验证，在系统中采用是否创新元件等。应当将验证看作计算机系统“整个生命周期”的组成环节。这个生命周期包括计划、设定标准、编程、测试、试运行、文档管理、运行、监控和修改更新等阶段。

 

（3）ICHQ7

 

ICHQ7活性药物成分的GMP指南，在其5.3和5.4中对设备和计算机系统提出了非常明确的要求。如：

 

与GMP相关的计算机化系统应当验证，验证的深度和广度取决于该计算机化系统应用的差异性、复杂性和关键性。

 

适当的安装确认和操作确认应当能证明计算机硬件和软件适合于执行指定的任务。

 

（4）美国药典(USP)

 

美国药典通则<1058>AnalyticalInstrumentQualification陈述了分析仪器确认的原则和实施内容，从分析仪器的基础地位到分析仪器确认程序，以及确认的角色和职责、不同仪器类别的确认策略，从理论到实践完整的叙述了分析仪器确认。

 

USP通则<1058>是分析仪器确认的权威指南，尽管作为编号在1000以上的通则，通常不要求强制执行，并且可能存在替代方法。然而，基于以下原因，我们推荐在该通则基础上的分析仪器确认实施。

 

如果USP各论中要求在特定的分析中使用经确认的仪器，则该通则为强制要求。

 

FDA检查员希望用于规范化测试的仪器应经过验证。

 

应用的4Q模型已日臻完善，并且得到许多实验室的认同。

 

该模型适用于所有类型的仪器，不论是简单装置，还是复杂系统。

 

该模型可灵活运用，允许实验室根据仪器的预期用途规定测试程序和验收标准。

 

2 分析仪器确认生命周期和确认模型

 

仪器设备的确认并非一次性事件，而是从产品或项目的立项以及确定用户对于性能参数需求开始，贯穿于供应商的选择、仪器安装、初始运行、持续应用以及变更控制、退役等的全过程。

 

分析仪器确认生命周期管理的目的是实现仪器自采购直至退役整个应用周期内，始终保持符合测试要求的状态，从而达到保证检验数据质量的目的。图3-5-2显示了分析仪器确认在生命周期内各个阶段的应用。

 

图1 分析仪器确认的生命周期

 

 

验证和确认最常用的生命周期模型有V-模型和4Q模型（图3-5-3），不同的模型适用于不同类型的仪器，V-模型适合于软件开发和由用户订制的商用仪器，4Q模型适合于不包含重要订制内容的商用仪器。实验室仪器大多为商用非订制仪器，因此在USP通则中采用4Q模型进行分析仪器的确认。

 

设计确认（DQ）阶段，将用户需求与供应商的技术说明进行比较，并对供应商进行评价。

 

安装确认（IQ）阶段，对选定的用户环境进行检查，判断其是否满足供应商有关设备环境条件的技术参数。按照供应商的建议安装仪器，证实安装正确并做好记录。

 

对仪器能否满足供应商仪器质量标准中确定的功能指标进行检查，即为运行确认（OQ）。

 

性能确认（PQ）是证实完整的系统能够用于特定的应用并符合使用者的特定要求。预防性的维护活动和变更控制是这一阶段的组成部分。所有的活动应在确认或验证计划中予以确定。

 

图2仪器确认的4Q模型

 

 

3 分析仪器分类及确认策略

 

实验室具有种类繁多的计算机化仪器设备系统，从简单的旋涡混匀器到复杂的高效液相色谱仪等。仪器的复杂性和使用功能不同，所需要的确认级别和范围也不一样，USP<1058>基于仪器的复杂程度和使用需求将仪器分为不同的类别从而进行不同程度的确认。

 

A类：为简单系统仪器。此类仪器不具备测量功能或者校准需求，供应商的技术标准可以作为用户需求。例如：磁力搅拌器、涡旋混合器、摇床等。此类仪器通常不需要正式的确认活动。

 

B类：为中等系统仪器。此类仪器具有测量功能，并且仪器控制的物理参数（如温度，压力或流速等）需要校准，用户需求一般与供应商的功能标准和操作限度相同。例如：烘箱、分析天平、pH计、折射仪等。此类仪器或设备通常需要进行安装确认和运行确认，并制定相关操作、校验及维护的标准规程。一些控制关键物理参数的仪器设备也需要进行性能确认。

 

C类：为复杂系统仪器。此类仪器通常包括仪器硬件和其控制系统（固件或软件），用户需要对仪器的功能要求、操作参数要求、系统配置要求等详细描述。例如：高效液相色谱仪，气相色谱仪，紫外分光光度计，。此类仪器和设备需要设计确认、安装确认，运行确认和专门的性能确认，并制定相关操作、校验和维护的标准规程。

 

某个仪器的准确分类必须通过使用者对其具体的要求来确定，取决于具体的用户需求。同样的仪器可以适当地在一个用户处归为一类，而在另一个用户处归为另外一类。不同类别的仪器的确认策略参见3.-5-4。仪器设备的分类的则及所需确认级别应该在仪器确认的管理程序中进行描述。

 

图1仪器分类评估及确认策略

 

 

4 分析仪器确认实施

 

确认前相关工作

 

在进行分析仪器确认前需进行以下工作：

 

用户需求说明（URS）：通常在购买仪器前由使用者起草URS，并由相关技术部门和质量部门审核批准。用户需求说明的内容主要包括仪器的功能性要求，系统配置要求，以及供应商的服务要求等。URS不但是选择仪器的标准，也将作为仪器确认的基础。所以对于仪器功能描述，参数的使用范围要根据实际需求规定明确，以便在确认过程中测试，例如：温度范围，流速范围等。

 

仪器选型：仪器的选型要根据用户需求说明的要求确认仪器的设计规格。仪器的选型时要检查仪器的设计，包括仪器的主要配置、功能原理、参数范围、操作系统、安装、使用环境以及与其他系统的连接等。

 

文件和程序：正式确认前实验室应建立仪器确认和管理的程序。对确认的流程、职责、文件的准备与批准、确认的实施、偏差处理、再确认做出规定。

 

确认方案编写要求

 

确认实施前，确认负责人编写方案。确认方案要对确认各个阶段的测试项目及可接受标准进行规定。比较复杂的仪器设备每个阶段可以准备单独的确认方案；相对简单的仪器，所有阶段可以包含在同一个方案中。

 

如果确认方案是由仪器供应商提供，在确认实施前，确认方案应由使用方质量部门审核批准，以确认符合本公司确认的要求才能使用。

 

通常确认方案要包括但不限于以下内容：

 

确认目的

 

确认范围

 

确认的职责

 

仪器描述，包括仪器的生产商，型号，序列号，操作系统，关键构造和主要功能的描述

 

参考的法规指南及相关文件

 

确认的先决条件

 

确认具体测试项目及接受标准

 

确认过程中偏差的处理

 

变更处理

 

确认报告的编写

 

确认实施和确认数据的管理

 

确认活动要遵循实验室相关规范，并依照已批准的确认方案实施，确认活动应进行实时记录。实施过程中如果出现偏差，应对其进行及时调查和评估。确认的原始数据应保证准确和可追溯。

 

（1）设计确认

 

实验室仪器大部分为市售的非订制仪器（commercialoff-the-shelf），此类仪器已经由制造商在出厂前完成设计和生产，对于实验室用户不必再进行单独的设计确认。但仪器确认负责人和使用者应制定仪器的URS，并检查和评估供应商提供的设计确认文件或规格标准是否满足要求，同时确认供应商有能力提供仪器安装、确认、维护以及培训的要求。

 

（2）安装确认

 

安装确认（IQ）是提供文件性的证明，用以确认仪器是按照设计和确定的要求交付，正确安装在选定的环境中，该环境与仪器要求相适应。检查仪器及其配件是否与订单一致，使用手册、出厂证明是否齐全。IQ应用于某件仪器可以是新的或是二手的，或应用于任何已经在现场但是此前从未确认过的仪器。安装确认主要包括以下内容和文件：

 

仪器描述：检查并记录该仪器生产商、型号、序列号、软件版本、放置位置。适当情况下使用图纸和流程图。

 

仪器运输：确保该仪器、软件、手册、配件，以及其他仪器附件按照订单中规定的方式抵达目的地并无损坏。对于二手或已有的仪器，必须具有手册和记录文件。

 

公用设施/设施/环境：证实安装区域达到仪器制造商所规定的环境要求。

 

仪器的安装：包括硬件和软件的安装。通常由供应商和实验室确认人员共同完成。按照确认方案的要求，安装并记录仪器安装过程。确保仪器主体、测量仪表、传感器、管路、电源电缆等被正确连接，需要时应对关键部件和管路进行标识。

 

网络和数据存储：一些仪器需要连接网络或者数据存储器，应按要求连接，并检查其功能。

 

（3）运行确认

 

运行确认（OQ）是在仪器安装确认完成后，测试仪器的功能能否满足设计要求和用户需求的过程。测试的种类和范围依赖于仪器的复杂性和功能性。如需要，仪器所采用的操作系统的功能也在此阶段进行测试。每个测试结果应进行记录和复核。主要测试内容和文件要求如下：

 

校验：关键仪表、传感器应在运行确认前或在运行确认中进行校验。校验范围应满足用户使用的范围。

 

SOP确认：确认各个SOP（包括操作、校验和维护）的适用性和准确性，并确认其处于已批准或草稿状态。

 

仪器功能测试：用户需求中所有规定的功能都应该被测试，特别是对于质量控制和安全有关键影响的功能是非常重要的。应根据用户需求的操作范围，对操作参数的范围进行确认，而不能仅仅对典型的情况进行测试。如果可以，应进行挑战性试验。

 

报警测试：如冰箱温度超出要求，恒温恒湿箱的温湿度超出规定范围。

 

操作权限测试：如果操作系统有登录权限的设定功能，应进行测试。不同级别的权限如管理员、使用者应在使用SOP 中进行规定。

 

数据的保存、备份和存档测试：基于对操作系统和数据处理系统的需要，数据的处理如安全性、存储、备份、恢复、审计追踪等应按照规定的程序进行测试。

 

培训：应由供应商对使用人员，维护人员进行培训。

 

如果系统是由几个模块组成的，建议对系统整体参数在多模块同时测定（整体测试）而不是每个模块逐一测试。如果某个参数只有一个单一的模块控制（如高效液相可变波长检测器的波长准确度，柱温箱的温度精确度），可以对单一模块进行测试。

 

（4）性能确认

 

性能确认(PQ)是证明仪器始终能够按用户确定的性能指标运行，且与预期用途相适应。在安装确认和运行确认完成后，通过性能确认证明仪器在使用环境中的适用性，主要活动包括：

 

性能测试：根据用户的使用要求，设计一个或多个测试确认仪器满足预期的使用要求。PQ测试通常基于仪器常见的现场用途并且可以包含分析已知组分或标准物；与供试样品同步进行的一些系统适用性测试或者质量控制检查可以用于证实该仪器处于受控的验证状态。

 

周期性的校准和预防性维护活动也作为仪器性能持续符合的必要活动。这些活动应有预先的计划并执行和记录。

 

确认报告

 

所有测试项目完成后，应由确认人员根据仪器确认记录起草仪器确认报告，评估测试结果以及仪器确认的结论。确认报告主要包括以下内容：

 

确认结果的总结概述。

 

确认的结果和记录。

 

确认支持性文件，如标准仪器或标准品的证书，供应商工程师的证书等文件应被附于确认报告。

 

确认过程中偏差的总结。

 

确认结论，清晰的阐述仪器是否满足使用要求。

 

仪器再确认的要求：可以根据法规和使用要求，供应商的推荐或历史数据确定再确认的周期。

 

5 实验室工作软件验证概略

 

实验室工作软件的验证范围和程度应通过风险评估来确定。通过对软件对GxP的影响程度的判断确定需要验证的关键系统，从而确定出针对法规适用性所进行的相关的确认验证活动。

 

USP通则<1058>(分析仪器确认)将实验室应用的软件分为3类，分别如下：

 

固件系统；

 

仪器控制、数据获取、处理的软件；

 

独立软件。

 

固件系统

 

固件系统内置于系统的集成芯片中，仪器的操作通过集成芯片完成。用户通常不能改变固件的设计和功能，只能进行简单的参数选择或设置，如果固件出现问题，仪器也不能正常操作。所以，固件和仪器硬件是一体的，而不是独立于仪器的软件。毫无疑问，当仪器进行确认时，其集成固件的功能已经被确认，所以不需要进行单独的固件确认。如果可能，应在IQ过程记录固件的版本号。当仪器固件的版本升级或改变时，应通过仪器的变更系统进行控制。

 

仪器控制、数据获取、处理的软件

 

这类软件通常安装在与仪器连接的专用电脑上，比如HPLC的工作站，UV的操作系统软件等。仪器的操作、数据的获取和处理都通过软件操作完成，只有很少的操作需要通过仪器硬件。软件和仪器的功能是紧密配合，难以分开的，对产生可靠的分析数据都是至关重要的。USP认为，对于系统整体的确认要比单独进行软件确认更有效。用户在系统测试时，如果仪器操作和数据处理都是满足要求的，则证明软件的功能也是适合的。但当有专门的要求，或软件重新安装或升级时，应进行软件的安装确认和运行确认。

 

在仪器初始确认时，仪器的供应商应提供软件设计和经过确认的证明。安装软件的电脑和操作系统应满足软件的配置要求，应按照供应商的要求进行软件安装，安装后确认安装是否完全。

 

无论是软件还是固件，根据仪器的功能和使用的需要、权限控制、数据的保存、备份、存档或审计追踪应该按照批准的方案在运行确认中进行确认。

 

独立软件

 

独立的软件系统，例如LIMS（LaboratoryInformation Management System）的验证应遵循GAMP5、FDACFR Part 11及欧盟GMP附录11的要求。

 

除此之外，ISPEGAMP A Risk-Based Approach to GxP Compliant Laboratory ComputerizedSystems (Second Edition)将实验室计算机化系统分为简单系统、中等系统和复杂系统，基本与USP1058分类策略一致。

 

其它监管机构如MHRA和EDQM对于实验室计算机化系统的分类在各自发布的相关指南中各有陈述，应根据实际产品的上市国家选择遵循的标准。

 

6 仪器生命周期内持续符合性保证

 

分析仪器的变更控制

 

当制造商增加仪器的新功能或修改存在的缺陷，对仪器的变更，就成为不可避免的事情。但是，实施这些变更可能不会总是令使用者获益。因此，使用者应该采纳他们认为有用或必须的变更，并且还应该评价变更的效果，以确定是否需要再确认以及再确认的程度。

 

变更控制可以遵照DQ/IQ/OQ/PQ分级程序。对于DQ，评价变更的参数，并确定是否需要变更批准来执行。如果该变更的执行是必需的，在IQ过程中执行该变更。并评估现存的OQ和PQ测试项中哪些需要修改、删除或增加，作为已执行变更的结果。当变更要求对OQ或PQ测试进行增加、删除、或更改时，可遵照下面列出的程序。

 

运行确认：按照变更所要求的，更改OQ测试。执行受到变更影响的相关测试。这确保了在变更执行之后仪器的有效运行。

 

性能确认：按照变更所要求的，更改PQ测试。在变更执行之后，如果类似的测试没有在OQ中执行过，在PQ执行该测试。此后要执行更改过的PQ测试。

 

对固件和用于仪器控制、数据获取和处理的软件的变更，通过受影响仪器的DQ/IQ/OQ/PQ来进行变更控制。独立软件的变更控制需要对被变更功能现场测试。

 

再确认

 

分析仪器的再确认通常分为基于仪器变更等引起的再确认和定期再确认。

 

（1）仪器变更等引起的再确认

 

分析仪器及其系统在其生命周期里可能经历很多变更：为增强功能，可能会增加新的硬件模块；为消除软件错误，供应商可能升级固件版本；为与新的操作系统兼容而升级应用软件；引入新技术时，也会引发变更。应对变更的效果进行风险评估，以确定是否需要再确认及再确认的程度。仪器经历重大维修或更换关键部件，仪器安装地点发生变化，这些都要进行根据变更的影响评价再确认d程度和范围。

 

（2）定期再确认

 

仪器定期再确认的目的是为了提供证明在仪器日常使用过程中，仪器本身或使用环境的变化(有意的或无意的)没有影响仪器的整体性能，确保分析数据的可靠性。定期再确认通常重复初始确认过程中PQ的全部测试或部分测试。再确认的时间间隔和测试内容应规定在确认报告或仪器的使用SOP中，制定时应考虑法规要求、仪器类型、供应商的建议、使用环境及日常的维护和校验的程度等因素。

 

一个很好的方法是：定期对实验室仪器进行确认状态的回顾评估，根据评估的结果，决定再确认的执行和范围。回顾和评估应至少包括以下内容：

 

上次确认的方案和报告；

 

是否有新的法规要求；

 

仪器相关的技术文件是否齐备；

 

校验和维护是否按规定执行，历史记录和趋势回顾；

 

操作SOP是否被正确执行，使用日志的回顾；

 

仪器相关的偏差情况；

 

仪器变更控制，一系列微小变更的累积会产生关键性的影响。

 

校准

 

分析仪器应该在正式使用前完成校准，保证量值的准确性。在设备使用的生命周期中应执行定期的校准。校准应有可追溯性，校准方法应可追溯为相应的国家或国际标准。

 

使用者应建立对仪器进行校准的操作程序和校准计划。校准程序应规定如下内容：

 

应由什么人进行校准

 

校准的方法和可接受标准是什么

 

校准的周期（一个月、三个月、半年）

 

如何记录校准活动

 

如果校准由设备的供应商或合格的服务商提供，则需签订合同，供应商和服务商提供的文件应由质量部门审核和批准，其验证或校准过程应符合实验室操作规范并不对实验室测定产生不利影响。

 

当仪器校准结果超出标准要求范围或仪器损坏时，应将仪器状态调整为禁用状态，联系供应商进行维修。根据维修活动的影响和性质必要时进行校准或一定程度的确认，并评估仪器故障或不符合对之前产生的检测数据的可能影响。

 

预防性维护

 

仪器的确认完成后，在使用过程中要定期维护分析仪器以保持正确的性能。使用者应建立对仪器进行常规性维护的操作程序和维护计划。维护程序应规定如下内容：

 

应由什么人进行维护

 

进行哪些维护操作（定期清洗、更换）

 

何时实施这类的维护（一个月、三个月、半年）

 

维护后何时应进行重新验证（仪器维护后通常进行一定程度的确认）

 

如何记录维护活动

 

按照文件化的仪器维护计划实施正确的维护活动。一些供应商可提供商业化的维护合同，以预定的时间间隔提供预防性维护活动，实施一系列的诊断程序，并更换重要部件，以确保系统正常运行并持续可靠。所有维护活动在仪器日志中均应记录。

 

对于有缺陷的仪器应移出实验室，或以清晰地标识表明其有缺陷。应有处理常见故障的程序（例如，如何处理有问题的紫外检测器灯）。程序中应规定是否需要进行重新验证，以及采取何种验证方式。对于非常见故障，例如HPLC泵出现问题，却找不到任何明显的原因，应通过特殊程序引导仪器用户采取修理和重新安装等处理手段。此种情况下，还应评估故障是否对之前产生的数据有影响。