近期，苏州大学现代丝绸国家工程实验室李刚教授和英国曼切斯特大学李翼教授团队在科爱出版社创办的期刊Bioactive Materials上联合发表综述文章：神经导管研究进展——材料设计、功能化和先进制造创新。本文分析了多种先进制造技术，包括挤出成型、3D打印、激光技术以及针织、编织和静电纺丝等新型纺织成型技术。结果表明运用先进制造技术将天然和合成材料通过结构仿生设计，可以获得更好性能的神经导管。

01、研究内容简介

周围神经损伤是一种常见的临床病症，占据外科创伤病例的2%-5%。自然灾害或意外事故都会对人体周围神经造成不同程度的损伤， 从而导致创伤性或非创伤性疾病。当周围神经损伤距离较短时，可以通过手术缝合的方式进行修复，但是当损伤距离较大（缺损距离大于受损神经直径4倍以上或缺损长度大于3 cm）时，直接缝合会导致缝合线处张力过大，修复效果并不理想。对此，临床上通常使用自体神经移植与异体神经移植作为首选治疗方案。尽管自体神经移植时修复周围神经损伤的“黄金标准”，但其也因供体不足、供区功能受损以及神经瘤的产生而具有一定的局限性，同时，异体移植可造成免疫排斥反应等问题。因此，人工神经导管（Nerve Guidance Conduits, NGCs）移植物被视为治疗长距离周围神经损伤的热点研究领域。近年来，人们致力于使用各种材料和策略开发新型神经导管。

一、材料选择

在材料设计方面，用于制造神经导管的材料可以分为天然材料、可降解合成材料与不可降解合成材料。其中天然材料包括壳聚糖、丝素蛋白和胶原等。合成材料包括硅胶、聚乳酸（PLA）、聚乙二醇（PGA）和聚己内酯（PCL）等。大多数导管设计都同时采用了天然材料与合成材料，这是因为天然材料具有较优的生物相容性与生物活性，而合成材料能够为导管提供较好的力学性能和结构稳定性能。

二、导管制造技术

在导管制造技术方面，科学家主要采用快速成型技术、生物打印技术以及纺织复合技术。3D生物打印就是一种快速成型技术，包括挤压式打印系统，喷墨式打印系统以及激光打印系统。挤压式打印系统能够通过调节生物材料的粘性、成分和打印机械臂的位移以及打印针孔的大小实现对导管的高效打印。但是这种方式要求找到最适宜打印的粘性材料（尤其是当打印材料中混有细胞时）。喷墨式打印系统能够在高度控制的情况下，沿X、Y和Z轴方向沉积微小的聚合物液滴，在基材上反复产生打印图案。与其他两种打印系统相比，该打印方法的沉积体积相当小，因此能够实现更高的打印分辨率。由于从喷口中挤压出来的材料必须以液滴形式存在，这种方式很有可能产生喷口堵塞以及不可靠的细胞封装。激光生物打印技术能够利用激光能量将制备好的液体从生物材料转移到基质上，这种方法广泛应用于组织结构的制造或高精度生物制品的图案制作。另一种基于激光的3D生物打印技术成为激光诱导转移技术，这是一种2D/3D生物打印技术，已成功应用于多种生物材料，如多肽、DNA和细胞，同时也被用于制造植入式神经导管。图1和2分别展示了挤压式打印系统、喷墨式打印系统以及激光打印技术的应用案例：

图1. 概述了挤压式打印系统与喷墨式打印系统的打印方法和主要功能。图(a-c)：挤压式打印系统；图(d-k)：喷墨式打印系统

图2. (a) 激光打印系统示意图；(b) 激光诱导转移印刷系统原理图；(c) 利用快速连续3D打印系统制作NGC的工艺示意图；(d) 基于数字光处理的明胶甲基丙烯酸甲酯的神经导管制造工艺示意图

上述打印方式属于基于支架的生物打印系统，还有一种打印技术称为无支架的生物打印系统。与基于支架的系统相比，无支架生物打印系统可以实现更高的细胞密度，因为它是通过生物自组装实现的，这是一种增材制造策略，旨在使用直接来自组织的材料，如细胞球体、细胞外基质或组织融合和微型组织作为基石，直接形成组织材料。图3展示了无支架生物打印系统的制作工艺。

图3. 由GMSC球体制成的3D生物打印无支架NGCs的制备流程示意图

其次是基于纺织技术的神经导管制造方案，这种技术主要包括机织、针织、编织以及静电纺丝技术。这是一种具有前景的应用技术，因为它具有仿生表面形态、柔性成形方法、良好的力学性能和较低的生产成本等优点。例如，静电纺丝既能够产生纳米纤维，从而可以用来模拟细胞外基质的环境，允许细胞在一个三维微环境中增殖来促进神经组织再生。

图4. 展示了不同材料的神经导管，其中，包括壳聚糖/海藻酸导管、SF/PLGA导管、PLCL/SF导管以及带有Ppy涂层的PLCL/SF导管

图5. 展示了两种静电纺丝装置（普通静电纺丝机与异形多针静电纺丝机）的结构图、复合纳米纤维膜的微观形貌及其应用于神经导管的制作过程

图6. 展示了无线电信号刺激发生装置以及可见光光催化剂制造的 3D 聚合物网格化图案支架的结构与制造过程

图7. 展示了导电 r(GO/GelMA) 水凝胶导管与AP/RGO导管的制造流程，也展示了细胞神经突在带有GO 和 r-GO 涂层的PLCL微纤维神经导管上的生长分布情况

三、导管功能设计

最新研究表明，电刺激在神经组织再生中起着重要作用，同时也证明了电刺激可以促进神经组织的修复与生长。因此，科学家针对如何提高神经导管的电活性展开了研究。本文主要综述了两方面的成果：无线生物可吸收电子系统与3D管状导电基质涂层。对于前者，一项研究报道了一种无线和可编程的外周神经电刺激平台，这个植入式平台能够直接提供微电流，刺激受损的神经，以促进神经再生。后者是一种间接提高电刺激的方案，研究人员使用导电基质（比如石墨烯等）作为涂层，并结合拓扑微型图案来促进神经生长与引导神经组织的生长方向。在电活性的功能化研究中，电场强度和支架电导率是调节神经行为的两个关键因素，仍需要进一步探索。