1、核酸药物的研发进展及其应用前景

核酸药物是属于生物药品中的一类，是在疾病治疗过程中继化疗、放疗、手术治疗之后的一类全新的生物治疗方法，生物治疗包扩疫苗和血液制品、药物、干细胞和免疫细胞治疗、基因治疗和核 酸类药物治疗等。核酸药物包括小干扰 RNA（small interfering RNA；siRNA）、小激活 RNA（small activating RNA，saRNA）、微小 RNA（microRNA，miRNA）、 信使RNA（messenger RNA，mRNA）药物等。核酸类药物发展可以追溯到20世纪50年代，过去几十年中，整个领域经历了突破性的发展，技术逐步成熟，siRNA 技术的开拓者在 2006 年获得了诺贝尔生理学/医学奖 —— 美国斯坦福大学医学院的安德鲁·法尔（Andrew Fire）和马萨诸塞大学医学院的克雷格·梅洛（Craig Mello）2 位科学家在 RNA 干扰机制方面做出了杰出的贡献。随之而来的基于核酸干扰基因沉默的治疗方法也获得了快速发展，其中降低低密度脂蛋白的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9 型（proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9，PCSK9）抑制剂是基于核酸干扰基因沉默而作用于低密度脂蛋白的降脂药——Inclisiran（ALN - PCSsc），该药由诺华研发，是一种长效的、通过 RNA 干扰（RNA interference，RNAi）方式抑制 PCSK9 合成的治疗制剂，每年只需要 2 次皮 下注射，于 2020 年 12 月获批上市。作为首款靶向PCSK9 的 siRNA 药物，其优势比他汀类小分子药物和目前已被欧盟药品管理局和美国 FDA 批准的阿利 西尤单抗（alirocumab）和依洛尤单抗（evolocumab）2 种注射型 PCSK9 抑制剂的性价比更高。目前全球小核酸药物已获批上市的有 14 款，据估计全球市场规模超 30 亿美元。

新型冠状病毒疫情加速了 RNA 药物的上市，新冠疫情全球暴发后，全球已有 2 款新冠 mRNA 疫苗获批上市，分别为 BioNTech 和辉瑞共同研发的 Comirnaty（BNT162b2）以及 Moderna 研发的 Spikevax（mRNA-1273）。其中,Comirnaty 于 2020 年 12 月首次获美国 FDA 紧急使用授权，2021 年 8 月获得美国 FDA 批准生物制品许可证申请，成为全球首个正式获批的拥有完整 3 期临床数据的新冠疫苗；Spikevax 同样于 2020 年 12 月首次获得美国 FDA 紧急授权，不过直到 2022 年 1 月才获得美国 FDA 批准生物制品许可证申请，正式获批上市。Moderna和 BioNtech 2 家公司的市值也突破千亿美元，成为生物医药行业的独角兽，使 mRNA 疫苗成为人们关注的焦点。随着递送技术和 RNA 药物形式的多样化发展，核酸药物已经开启繁荣发展的时代，也被称为继化学药、抗体药后的第 3 代药物。

核酸药物是具有特定碱基序列的药物, 包括寡聚核苷酸药物、核酸适配体药物和核酸疫苗。目前核酸产品已被广泛用于基础研究以及如肿瘤、感染性疾病、血液病及神经退行性疾病等疾病的临床诊断和治疗。其中以 mRNA 技术为代表的 mRNA 核酸疫苗在新冠病毒防疫中取的了巨大的成功。除了极短的开发时间和高效的疗效之外，预防性和治疗性疫苗采用 mRNA 平台还有其他优势：一是安全配置，抗原的表达通常只需要几天的时间，并且可以通过 mRNA 的设计进行调节，相对于减毒疫苗和载体疫苗，mRNA 疫苗更加可控。与基于 DNA 平台的方法不同，mRNA 疫苗不需要进入细胞核，因此基因组整合和诱变的风险较低。其次，mRNA 疫苗能够稳健地促进细胞免疫和体液免疫反应，并且可以通过 mRNA 的设计、递送系统的选择或其他方法在一定程度上调控免疫反应水平。此外，mRNA疫苗和药物的设计过程中通过人工智能（artificial  intelligence，AI）的助力，使疫苗的质量和免疫性得到很大的提高，使 mRNA 核酸药产生的蛋白替代药物更加高效，同时降低副作用。

mRNA 疫苗在生产环节也具有优势，其合成是基于无细胞反应体系中成熟的体外转录过程，该反应体系可以显著减低成本，在时间和生产场地方面都具有显著优势。用于 mRNA 转录的质粒 DNA 模板的生产基于细胞的发酵，此过程成本低、耗时少。

此外，mRNA 的生产更具灵活性，例如变异疫苗或多价疫苗通常可以在不对工艺进行重大变更的情况下进行生产。按照核酸药物研发流程的顺序，核心技术分为设计、化学修饰、递送、合成及制剂技术。最关键的核心技术是核酸药物的设计和递送技术。其中药物递送在保护 RNA 结构、增强靶向能力、降低给药剂量和降低毒副作用等方面起着重要作用。在新冠病毒 mRNA 疫苗取得巨大成功的同时，核酸疫苗和药物通过脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles，LNP）递送这条技术路径也得到了很好的验证，目前 LNP 的技术越来越成熟，通过靶向器官技术和细胞的选择性器官靶向（selective organ targeting，SORT）-LNP 技术也获得了成功，使向肺和肝等器官特异递送 mRNA 药物和疫苗成为可能，未来mRNA 疫苗和药物的递送会更精准和有效。

核酸药物以其疗效显著、开发周期短成为临床用药和新药研发市场的热点。我国原创新药起步较晚，当前新药获批上市不多，但依托国内顶尖研究力量和一大批创新型研发企业的砥砺奋进，目前已有多达 14 款的 mRNA 疫苗进入了临床试验阶段，同时多款新药处于临床前研发阶段。据第三方产业市场研究机构中商情报网数据统计，2021 年我国核酸药物领域投融资事件达 29 起，较 2020 年增加17 起，投融资金额达 129.12 亿元，较 2020 年增加 82.56 亿元。同时，2021—2022 年初，我国已有 22 家核酸药物企业完成融资。个别技术例如环状 RNA 新冠病毒疫苗，我国已走在了国际同行业的前沿，从国际核酸药物产业的发展布局来看，我国与欧美国际制药巨头虽然还有一定的差距，但是我国的核酸药物的发展速度仍是最快的国家之一。

2、本期专题文章点评

本期核酸药物专辑共有 4 篇文章，分别从全球基因治疗药物研发现状、mRNA 疫苗的经济社会价值、mRNA 肿瘤疫苗研发的挑战和前景展望以及脂质体和聚合物载体作为 mRNA 递送系统研究进展等 4 个方面对基因药物及 mRNA 核酸疫苗的技术瓶颈和研究状况进行了分析和评估。文章的作者都是在各自领域里面长期耕耘且具有深刻的技术储备和理论基础的专家，他们系统介绍了相关领域的最新进展和发展趋势。内容将有助于我国核酸药物基础研究以及产业界科技工作者了解当前核酸疫苗和药物设计的前沿理论与技术，并对实际工作具有一定的参考价值。

本专题的第1篇文章是来自药融云数字科技（成都）有限公司的朱凌峰和王中健 2 位专家撰写的《全球基因治疗药物研发现状分析》。文章从基因药物的概述开始，分别从裸质粒药物、反义寡核苷酸类药物、siRNA 核酸干扰类药物、重组病毒类药物和 CAR-T 等细胞治疗类药物的研发现状，目前的技术重点环节和临床应用上市的药物审批关健要素等多方面着手，对目前已经进入临床应用的基因核酸药物进行了深入的分析和介绍。从 1998 年首款基因治疗药物上市到 2022 年 2 月底，全球已有 37 款基因治疗药物获批上市，可见未来基因药物的发展速度很迅猛，未来的应用前景潜力巨大。RNA 技术发展完成了从科学的概念验证到工业的产品开发的突破，这也是核酸药物快速发展和成功的基础，特别是核酸序列的化学修饰和递送系统等关键技术的突破，解决了 RNA 药物稳定性、免疫原性和进入细胞的效率等问题，推动了 RNA 药物在疾病治疗领域的的应用发展。 

本专题的第 2 篇文章是来自中国药科大学刘潇  璇教授的文章《脂质和聚合物载体作为 mRNA 递送系统的研究进展》。脂质和聚合物载体因其结构多样、制备简便等优势，被广泛用于 mRNA 递送。两者均能有效负载 mRNA 并保护其不被降解，促进其被靶细胞摄取，快速逃逸并释放 mRNA，提升mRNA 递送效率。文章对 mRNA 疫苗和药物目前的关健技术——mRNA 核酸的递送系统和成分，从技术环节、递送方法和应用层面做了深度的分析和总结，对 mRNA 未来的成药性和开发治疗性疫苗具有指导性的意义。 

本期的第 3 篇文章是来自 mRNA 产业界的上海  瑞羿奥纳生物医药有限公司的杨海涛博士的《mRNA肿瘤疫苗研发的挑战和前景展望》。虽然 mRNA 新冠病毒疫苗目前获得了巨大的成功，且已经投入了临床应用，但是针对肿瘤的治疗性的 mRNA 疫苗虽然有很多临床前研究和Ⅰ/Ⅱ期临床实验，但是肿瘤的分子病理机制比较复杂，肿瘤涉及的器官和细胞类型又很多，肿瘤的发生有免疫逃逸、免疫抵抗和肿瘤微环境等多种因素的影响，因此 mRNA 肿瘤疫苗和药物的开发会更复杂和更具挑战性。该文从肿瘤疫苗的分类、mRNA 肿瘤疫苗的免疫原性机制、肿瘤新抗原的制备筛选和肿瘤 mRNA 疫苗的设计多方面着手，对 mRNA 肿瘤疫苗的技术瓶颈和关健步骤做了深入浅出的分析。文章还对目前在研的 70 多种肿瘤 mRNA 疫苗的现状和未来国际上对 mRNA 治疗性肿瘤疫苗的趋势做了一定的分析和展望，可以作为行业 mRNA 疫苗研发的重要的参考文献。 

本专题的最后一篇是来自财通证券，杭州康霖生物和浙江海昶生物医药技术有限公司的华挺，吴昊泉和徐松林 3 位博士的文章《mRNA 疫苗创造的经济与社会价值分析》。文章对 mRNA 核酸药物目前创造的经济价值和未来在生物制药产业中的地位和影响做了很好的分细和总结。文章指出：“相比其他技术路线的疫苗，mRNA 疫苗具有一定的成本优势，且疗效好，可节约一定的社会医疗成本，作为肿瘤疫苗、新型冠状病毒肺炎及其他传染病疫苗都将产生巨大的经济价值。同时，mRNA 疫苗作为一门新技术，具有显著的社会价值，可带动上下游 相关产业的发展、相应企业的技术升级与转型、带动相应基础科研的蓬勃发展，促进我国持续健全创新体系，完善产业创新生态；并且，mRNA 疫苗国产化有利于提升产业链稳定性”。核酸疫苗和药物也是我国生物医药行业抓住新技术平台，加大资金和人力投入，赶上和超越欧美医药巨头的机会和产业赛道。

3、结语与展望

新冠病毒 mRNA 疫苗的成功上市让传统疫苗和药物的研发方式有了质的转变和飞跃，在不到 1 年的时间里新冠病毒 mRNA 疫苗获得了美国FDA 和我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）的紧急授权使用。比尔·盖茨曾说“未来人类对疫苗要求的响应时间是 6 个月”，也就是要求人类未来对新发的传染病疫苗的研发时间是 6 个月。埃隆·马斯克也十分看好 mRNA 和核酸药物产业，他说“mRNA 是医学的未来”。除了新冠病毒 mRNA 疫苗，针对流感、寨卡病毒、登革热、狂犬病和委内瑞拉马脑炎病毒 以及葡萄球菌和结核病等细菌感染的其他预防性 mRNA 疫苗正在开发中。mRNA 肿瘤治疗（治疗性疫苗）、蛋白替代疗法（治疗性药物）更是 mRNA药物今后的主要应用方向，其中免疫疗法治疗肿瘤是目前 mRNA 技术的研究热点。mRNA 具备预防和治疗多种疾病的潜力，作为突破性的技术平台，有望部分替代传统药物和疫苗，开拓出新的治疗领域，带来新的疗法变革。2021 年新冠病毒 mRNA 疫苗的销量达到了 500 多亿美元，相信今后随着 mRNA 肿瘤疫苗的上市使用，市场份额会越来越大。

小核酸基因药物在疾病治疗方面的优势也正逐步呈现出来，其特点是特异性靶向多个基因从而治疗疾病，可干涉细胞的增殖、血管生成、转移、化疗耐药性等多个方面，这些优势使得小核酸药物被开发用于包括肿瘤，多种罕见病如肌萎缩性脊髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩，病毒性疾病，肾脏疾病以及心血管疾病等。相比抗体药物，核酸药物研发阶段不需要进行复杂蛋白修饰和药品的化学、制造和控制（chemical，manufacturing and control，CMC）开发，生产阶段制备工艺相对简单，不需要大规模哺乳动物细胞发酵和蛋白纯化，具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。小核酸药物从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊靶点实现突破，有望攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病；具备针对“不可靶向”“不可成药”疾病开发出治疗药物的巨大潜力，有望形成继小分子药物、抗体药物之后的现代新药研发的第 3 次浪潮。预计到 2025 年全球小核酸药物销售额将突破 100 亿美元，其中 RNAi 疗法凭借其较为显著的效果有望能够实现快速增长，到 2025 年预计将达到 55 亿美元，复合增速达到 73%。

核酸药物以其疗效显著、开发周期短成为临床用药和新药市场的热点。我国原创新药起步较晚，当前新药获批上市不多，但依托国内顶尖研究力量和一大批创新型研发企业多年来砥砺奋进，已有多款新药处于临床试验和临床前阶段。核酸药物市场前景广阔且增长迅速，中国在全球水平上从跟跑到并跑，再到现在的局部领跑已取得了阶段性的飞跃。国内核酸企业要实现局部领跑需要着手于具有竞争优势的核酸药物产品、药物研发平台和关键技术的迭代创新，目前国内领跑企业聚焦于上游原材料的供应或中游的核心技术研发及生产，完善研发体系，以临床价值为导向提高疗效和安全性并拓展治疗领域将推动产品商业化。国内企业研发生产基地化，追求技术领域突破创新，加快研发差异化布局，多方联动发展，市场需求与规模逐步扩大以及资本的涌入也将进一步加速企业的领跑速度。核酸药物是非常具有市场潜力的赛道，无论从基础研发到产业应用，制药工艺的完善等各个角度，其应用前景非常广阔，我们应继续加大人才和资金的投入，在这个领域努力成为行业领跑者。