摘要:透皮贴剂因其独特的给药方式，Ⅰ期临床试验研究有别于常规药物，本文通过查阅文献和国际指导原则对透皮贴剂Ⅰ期临床试验中受试者的选择、安全性评价、药代动力学研究等常规研究内容进行阐述，以指出透皮贴剂研究中需注意的特别事项。同时对透皮贴剂的作用位置、黏附力评估、皮肤刺激性和致敏性评价、光毒性等特别的研究内容进行梳理以便读者了解其评估过程及评价指标等，以期为同类临床研究提供参考。

皮肤是人体内最大的器官，成年人的皮肤面积在1. 5 ～ 2. 0m2，许多药物通过皮肤给药而发挥作用，透皮贴剂便是其中之一。透皮贴剂在皮肤表面给药，药物透过角质层通过毛细血管进入血液循环，发挥全身作用，现被广泛用于化妆品和经皮给药系统［1］。透皮贴剂因有以下特点: ①以恒速或接近恒速进入人体，避免了口服给药的峰谷现象，可降低药物不良反应发生率; ②避免肝首过效应，减少个体差异; ③患者的依从性较高等具有一定的优势［2 － 4］。

Ⅰ期临床试验是药物首次用于人体的试验，出于伦理考量，Ⅰ期临床试验多以健康志愿者为研究对象，探究药物首次用于人体的安全性、耐受性及进行药代动力学研究，但透皮贴剂因其特殊的给药方式，除需进行以上传统Ⅰ期试验的研究内容外，还需考察贴剂的皮肤致敏性/刺激性、黏附性、光毒性。本文从受试者的选择、贴剂作用位置、药代动力学研究、黏附力评估、皮肤刺激性和致敏性评价、光毒性评价、安全性评价等方面探讨透皮贴剂Ⅰ期临床试验设计中的相关问题。本文讨论的对象主要是新化学实体开发为透皮贴剂和速释制剂改剂型为透皮贴剂的药物的Ⅰ期临床试验设计。

一受试者的选择

因透皮贴剂的特殊作用位置，对于透皮贴剂的临床试验，受试者的选择与其他试验的区别主要为①对受试者的皮肤状态有要求，受试人群入排标准中应明确有皮肤疾病( 如皮炎) 或用药部位局部感染或有纹身、瘢痕的受试者需排除［5 － 6］; ②对药物或贴剂材料过敏的也应排除［7］。

二 贴剂作用位置

在进行透皮贴剂临床试验时，贴剂应贴于何处以及试验过程中是否需要严格控制受试者的贴剂位置从而保证结果的均一性也是需要考量的重要问题。笔者查阅多项临床试验发现，各方案均会对贴剂作用位置做出规定，一般可贴于背部、三角肌、上臂或胸部等无毛位置［8］( 主要应根据商品标签进行确定) ，但对于受试者每天/每次贴的位置一般未作强制规定，这也就更好地模拟了临床使用中的现实状况。

三药代动力学研究

3. 1 新化学实体开发为透皮贴剂的药代动力学研究

一般而言，透皮贴剂的药物释放动力学是由活性成分、处方和皮肤之间的相互作用决定的。体内体外的研究都应评估药物的释放特点和决定药物吸收的限速步骤，也就是研究药物释放与皮肤储蓄及处方之间的关系。药代动力学研究应该包括单剂量给药和多剂量给药研究，此外还应考虑如应用位置的依赖性吸收，血药浓度的波动、滞后时间以及贴剂去除后的血药浓度曲线等一些特殊的方面。在研究有几种剂量强度的情况下，需明确剂量增加的比例。

3. 2 速释制剂开发为透皮贴剂的药代动力学研究

药代动力学研究是基于活性成分或代谢物的浓度测定，对于透皮贴剂，因为吸收速度或给药途径的变化可能会改变代谢的程度和方式，所以应测定活性代谢产物的血药浓度。可以在患者或者在健康人中进行药代动力学研究，以防有些药物毒性过大。一般应进行单剂量和多剂量药代动力学研究，且多剂量研究应在药物达稳态时进行，除非另有说明，否则每种处方应比较至少3个预剂量浓度以评估稳态的实现。

如果贴剂的应用位置不止一个部位，应考察不同部位对活性成分吸收的影响，此外对于透皮贴剂，除了考察用药间隔结束时药物血浆浓度是否在治疗窗内，还应探究去除贴剂后的药物浓度变化。值得注意的是，多数情况下速释制剂开发成透皮贴剂，一般希望透皮贴剂中的活性成分可以达到与速释制剂相同的暴露( AUC) 。当然这并不意味着需要给予同样的剂量，因为透皮贴剂有不同程度的吸收或代谢，生物利用度不一致，所以单独的药代动力学研究并不足以评价改变为透皮贴剂后是否与原剂型具有相当的获益/风险比，还需额外的临床研究。

四黏附力评估

黏附力评估是评价有效性的内容之一，在佩戴期间贴剂应完好地黏附在皮肤上，否则输送给患者的药量就会减少。体内黏附性能的研究可能被纳入临床药代动力学研究中，也可能是一项有患者或志愿者参与的独立研究，但一般来说药代动力学研究应确保预期人群具有足够的黏附性，所以黏附性评价和药代动力学研究可能需要独立进行。对于透皮贴剂的黏附力评估，首先应确保贴剂易于从包装中取出且易于剥离防黏衬里。此外基于风险分析和每个产品指明的使用情况，应适当评估贴剂在正常行为状态下( 如洗澡、桑拿、面霜的使用、睡觉/运动时剥落的风险、转移至同伴或家人的可能性) 的稳固性。必须防止产品转移到非贴剂佩戴者的皮肤上，并且应保证产品具有合适的黏附力以最大程度降低与黏附力相关的潜在风险。在试验期间应允许受试者自由进行正常的日常活动并模拟与产品标示使用条件相关的现实世界条件。此外应在研究方案中规定不能重新黏连已脱落的区域如再次按压、用胶带等进行加固。

FDA建议在应用透皮贴剂的多个时间点进行黏附力的测定。配戴期为7d 的透皮贴剂产品应至少每日一次并在相同间隔时间点( 例如24、48、72、96、120、144 和168h) 评估一次黏附力; 配戴期为72h的透皮贴剂应至少每12h( 例如12、24、36、48、60 和72h) 评估一次黏附力; 配戴期介于12和24h的透皮贴剂应至少每4h评估一次黏附力; 配戴期为9h的透皮贴剂应至少每小时评估一次黏附力。此外，在产品的整个佩戴期间，测定的时间点应以相同的时间间隔分布，因为最后计算出的平均黏附力是各个时间点所得黏附力得分的均值。如对于一些早期黏附力优于后期的贴剂，如果较多的测定时间点分布于早期，则可能会导致平均黏附力得分偏低( 即黏附力偏高) 。

评估产品的黏附力，FDA 建议使用5点数字量表，以黏附力得分作为最终的评价指标，其中每项得分对应规定的透皮贴剂黏附表面积范围，具体如下。0分: 不少于90%黏附( 基本上未脱离皮肤) ; 1分: 不少于75%但不到90%黏附( 仅某些边缘脱离皮肤) ; 2分: 不少于50%但不到75%黏附( 不到一半的贴剂脱离皮肤) ; 3分: 不少于0%但不到50% 黏附( 未脱离，一半以上的透皮贴剂脱离皮肤但未脱落) ; 4分: 0%黏附( 脱落，完全离开皮肤) 。

欧洲药品管理局( EMA) 指出黏附力应以给药间隔结束时保持黏附的面积百分比来衡量。通常在给药间隔结束时，测试产品的平均黏附力的90%置信区间应在90%以上，并且这应该作为一个主要的评价指标。但当参比制剂的黏附力较差( ＜ 90%) 时，如果认为受试制剂可能达不到平均黏附力的90% 置信区间在90%以上的要求，可进行受试制剂和参比制剂的非劣效研究。这时使用黏附力的百分比作为连续变量，黏附力差异百分比( 参比制剂－ 受试制剂) 的90%置信区间定量下限应不小于－10%。

尽管EMA和FDA对黏附力评价的指导原则主要是针对仿制药透皮贴剂，但实际应用中即使是非仿制药临床研究，也会借鉴这些指导原则中的一些考量，以一项评估AG200－15( 一个在研的透皮避孕贴剂)黏附力的随机、开放标签、单剂量、两制剂两周期的Ⅰ期临床试验为例，该试验选择美国上市的唯一一个透皮避孕贴剂Xulane作为对照，两种贴剂均佩戴7d。试验过程中受试者可以进行日常的活动，如每天洗一次澡。此外方案中规定受试者不能试图重新黏连部分已剥离的贴剂，不能使用覆盖物、胶带来增强黏附力。贴剂黏附力在0，24，48，72，96，120，144，168h 等时间点进行测定。使用如上提到的FDA 推荐的黏附力得分5 点数字量表，主要的研究终点为平均的黏附力得分。结果显示与Xulane相比，AG200－15 的黏附力显示出非劣效［12］。

五皮肤刺激性和致敏性评价

皮肤状态会影响活性成分的吸收从而影响透皮贴剂的疗效和安全性，因此需评估透皮贴剂的皮肤刺激性和致敏性。潜在的皮肤致敏性或刺激试验应在刺激的环境下进行( 如反复的撕除贴剂或在相同的位置重复运用) 从而使在有限数量的人群中，致敏性或刺激性出现的概率最大化。环境的温度或湿度( 如洗澡) 可能会影响贴剂中活性成分释放和渗透进皮肤的速度，这样的一些改变可能影响贴剂中的水分含量，改变皮肤水合进而影响药物的生物利用度，反过来影响刺激性和致敏性反应，因此在设计试验的时候，应尽可能囊括标签中的各种使用情况( 例如意外的暴露在水中( 如洗澡、淋浴) ，尤其是那些需要佩戴超过24h的贴剂) 。参加试验的受试者不应在用药部位使用化妆品、面霜、洗剂、粉末、乙醇或其他的局部用产品，因为这些产品可能会影响贴剂潜在的刺激性。此外也应建议受试者避免将透皮贴剂应用位置暴露在外部直接热源下，例如电热毯，桑拿房，热水浴缸，或长时间暴露在直射阳光下。为了评估贴剂的刺激性和致敏性，必须确保贴剂与皮肤的完全接触，所以应当在整个研究期间评估贴剂的黏附性。且与黏附性评估要求不同的是，在进行刺激性和致敏性评估时，如果认为可能需要一些加固手段如覆盖物或胶带等，以保证贴剂与皮肤的最大接触，则允许使用覆盖物或胶带。此外在研究设计时，至少应保证评估人员处于盲态。

用于皮肤刺激性和致敏性研究的贴剂的剂量确定可从以下3 点进行考虑: ①科学文献中的人体试验; ②动物的刺激性和致敏性实验; ③从个别在研原料药中衍生出的安全性问题。

FDA建议的评估刺激性的主要终点是平均的刺激性分数( mean irritation score，MIS) ，对于每一个受试者和每一个产品的每个评估时间点，研究者均应计算出总的累积刺激性分数( combined irritation score，CIS) ，对于每个受试者和每个产品，应将评估时间点的总刺激得分之和除以评估总数计算MIS。用于评估潜在刺激性和过敏性的量表为皮肤反应和其他反应量表如下。

皮肤反应  0分: 无刺激性; 1分: 轻微红斑，刚能观察到; 2分: 可见的明显的红斑和轻微的水肿或轻微的丘疹反应; 3分: 红斑和丘疹; 4分: 明显水肿; 5分:红斑，丘疹和水肿; 6分: 水疱疹; 7分: 扩散到应用位置之外的强烈反应。

其他反应  A( 0 分) : 皮肤表面轻微发亮; B( 1分) : 皮肤表面明显发亮; C( 2 分) : 皮肤发亮同时伴有脱皮和皲裂; F( 3 分) : 皮肤发亮且有裂纹; G( 3 分) :全部或部分贴剂应用部位被覆一层干燥浆液渗出物形成的薄膜; H( 3 分) : 少量的点状糜烂和/或结痂。

当观察到一个或多个“其他反应”时，应报告“皮肤反应”表中的每一项分数，两个表的分数总和作为最后的分数( 即“皮肤反应”量表中的分数+“其他反应”量表中的分数) 。

EMA 则建议根据MIS和CIS比较产品的刺激性和致敏性，MIS和CIS计算方法同上。且EMA 建议使用的量表与FDA有细微区别，本文仅提供FDA建议的量表，具体药物的试验设计可查阅同类/种药物确定使用的量表。

如果有足够数量的受试者，皮肤刺激性和致敏性评价可以在单独的研究中进行，也可以在联合目的的临床研究中进行，如同时进行药代动力学研究和致敏性/刺激性评价。事实上，许多临床试验将刺激性和致敏性评价视作安全性评价的内容之一，故大多均是在联合目的的临床研究中进行［14 － 15］。

FDA和EMA对于透皮贴剂的皮肤刺激性和致敏性试验的指导原则主要针对的是仿制药，但在实际的研究中，即使是非仿制药贴剂类药物，也会借鉴这些指导原则中的一些考量。例如在一项1%双氯芬酸和3%薄荷固定剂量联合外用凝胶贴剂的两个评价者盲、随机、对照的Ⅰ期临床试验中，研究A和研究B分别评价了该外用凝胶贴剂的皮肤致敏性和刺激性，试验中规定受试者不能使用一些局部用的产品，当贴剂贴于皮肤时，不能洗澡或淋浴( 事实上这是有背于现实使用情况的，设计并不十分合理) ，避免将测试的位置暴露于自然阳光、日光浴等。使用以上FDA的两个量表评估皮肤致敏性和刺激性，研究A根据不同组别的频率分布表( 根据天数和CIS制作) 进行分析，研究B除了对每个刺激性评分进行频率分析外还包括利用混合模型方差分析对MIS 进行分析［16］。

六 光毒性评价

透皮贴剂中相应的活性成分在290～700nm 中有吸收的才进行光毒性的研究，如果在290～700nm中没有吸收，则可免除。

七安全性评价

因透皮贴剂属于局部给药，故在临床试验期间应收集局部和全身的安全性信息。而透皮贴剂主要的局部不良反应是皮肤反应，贴剂会刺激皮肤，引起皮肤的瘙痒、灼伤感、红肿、过敏。其中最常见的药物不良反应主要有两种类型: 刺激性接触性皮炎和过敏性接触性皮炎，通常是由药物或贴剂引起的，包括黏合剂和赋形剂［3，17］。另外还应考虑去除贴剂后药物残留导致的药物不良反应［18］。至于全身安全性评估应包括监测全身性不良事件、实验室监测( 血液学、尿液分析等) 、体格检查/生命体征，心脏安全性监测如心电图监测等。可以使用问卷和/或自发报告来评估不良事件( adverse event，AE) ，记录每种AE 的严重程度、结果和与研究用药的关系，并使用国际医学用语词典( MedDRA) 进行不良反应编码，一般来说，即使临床试验已完成，也应对所有AE 随访直至消退［19］。

八 讨论

透皮贴剂因其特有的优势，近年来在不断的发展，各种新技术被用于增加透皮贴剂药物的递送量，如微针［20］、离子导入、热穿孔、电致孔、透皮吸收促渗剂、超声波［21］等。而对于透皮贴剂的临床试验，应关注透皮贴剂的一些特殊之处，合理进行试验设计。