口服给药是最常用、最方便、最安全的给药途径，口服药品长期占据临床用药的主导和主体地位。然而，口服药物首先要被胃肠道吸收才能起效，这个过程非常复杂，会受到诸如药物理化性质，药物剂型类型(例如片剂，胶囊，液体制剂等)以及胃肠道生理环境等因素的影响。药物的理化性质加之人体的生理解剖特征，共同决定口服药物最终体内的暴露量以及在靶点位置的药物浓度，最终决定了药效的发挥。图1详细的描述了药物在体外给药后在人体内所要经受的层层屏障。

图1 药物体外给药后在到达靶点所需穿过的层层障碍

（来源于参考文献1）

药物口服给药后，化合物首先进入口腔。如果药物在口腔停留，那么可能被口腔粘膜的毛细血管吸收，这样也给口腔和舌下给药提供了依据。当然，药物制剂更多经过食道进入胃肠道。本文我们想详细谈谈药物吸收的第一站，也是药物吸收的第一道关卡——胃。

图2 人体胃肠道（来源于参考文献2）

1胃部解剖特点

人体的消化系统是由口腔到肛门的消化道构成，如图2所示，主要承担分泌、消化和吸收的作用。而胃是消化系统最膨大的部位，开口处称之为贲门，出口处称之为幽门，两者之间包括胃体部和前庭部。胃壁由外向内分为三层：粘膜-肌层-浆膜。粘膜收缩可见褶皱，在其表面有无数的凹陷，但是胃部没有绒毛，故而其吸收表面积要小的多，因此胃对于药物和营养物质吸收较差（胃表面积较小，大约1平方米），当然也和药物在胃部停留时间较短以及胃周围血流量较少有关。

图3 人体胃部构造（来源于参考文献3）

被动扩散是大多数药物吸收的主要方式，而被动扩散是药物自发地由高浓度一侧向低浓度一侧扩散，无需消耗能量，可以用Fick’s方程来描述。Fick’s方程中dQ/dt是扩散速度，D是扩散系数，A膜表面积，K是药物的分配系数，h是膜厚度，CGI为胃肠道药物浓度，Cp为血浆中药物浓度。由于血浆中药物快速的运送到全身，浓度可以忽略不计。从上式可知，药物吸收与药物的亲脂性，吸收膜的厚度，表面积以及药物的溶解度有关。其实结合Fick’s方程，也就解释了为什么胃部吸收表面积要小，停留时间较短以及胃周围血流量较少，药物更多的在小肠吸收的原因。

2药物在胃中理化性质变化

人体口腹服用250ml水后，胃中的pH为1.2-7.4人胃中的余留液体的体积约为30ml。餐后状态下，胃中的pH可增高至7，并在1.5h后逐步恢复至正常水平。

众所周知，大多数药物为弱酸或者弱碱性药物，胃肠道pH的变化，会影响酸碱性药物的解离型和未解离型的比例，进而影响药物的溶解性和渗透性，如图3所示，对于一个pKa=5的弱酸性药物，当pH>5时，即pH>pKa，药物离子型形式的比例大于其非离子型形式，离子型形式的增多有助于药物与水性介质发生静电相互作用，静电相互作用一般要强于其他非共价相互作用力（常见为氢键作用力），进而增加药物的溶解度；但是离子型的增多，极性的增加，降低了其logP值，即亲脂性降低。药物要想吸收入血，需要跨膜，细胞膜在内的生物膜为磷脂双分子层，关于亲脂性，通常非解离型（分子形式）化合物的脂溶性高于离子型。对于此酸性药物，渗透性降低。当pH<5时，即pH<pKa，对于此酸性药物，更多的分子形式存在，溶解度降低，渗透性增加。

图3 pKa=5的酸性药物溶解性和渗透性随着pH变化而发生的变化

（来源于参考文献4）

众所周知，药物只有溶解才能吸收，药物吸收以后才能发挥作用。对于一个药物来说，其理化性质是不同的，这样就会在胃肠道处于不同的状态，进而影响其吸收的情况。

一般来说，酸性药物在胃部的酸性环境更多的以分子形式存在，可能存在吸收。而对于碱性药物在胃中几乎是不存在吸收的。当然，还要结合药物的理化性质，胃肠道的解剖特征以及胃肠道的生理状况，具体情况具体分析。

图4 酸碱性药物在胃肠道的解离与透膜行为（来源于参考文献3）

3胃排空与药物吸收

胃是一个囊状器官，表面相对平滑。胃能吸收物质，但对于整个胃肠道吸收来说胃的贡献是有限的。近端小肠的吸收优于胃和肠道其他任何部位。药物从胃进人小肠的速度是吸收的一个限速步骤。食物由胃进入十二指肠的过程称之为胃排空。

在“普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则”中提到“在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15∼20分钟。对于高溶解性-高渗透性（1类）及某些情况下的高溶解性-低渗透性（3类）药物制剂，以0.1mol/L HCl为介质，在适当的溶出度试验条件下，15 分钟的溶出度大于85%时，可认为药物制剂的生物利用度不受溶出行为的限制，即制剂的行为与溶液相似。在这种情况下，胃排空速度是药物吸收的限速步骤。如果药物制剂溶出比胃排空时间慢，建议在多种介质中测定溶出曲线。”，可见，胃排空的时间影响药物制剂（尤其是速释胶囊和片剂）在胃中的滞留时间，进而影响药物的吸收。

胃的运动很复杂，受神经和激素调节。胃排空速率与节率性收缩有关，禁食时，大约每分钟收缩3次，当食物进人胃时收缩频率更小。进食后，胃排空速率常常与胃内容物的形态（固体或液体）和营养组成有关：固体食物一般在进食20-40 min后开始进行胃排空，而液体的排空则没有延迟，并且随着液体营养密度的增大，胃排空逐步减缓。摄入膳食纤维、脂肪、蛋白质和低升糖指数食物亦可减缓胃排空。固体食物的胃排空与热量有关，两者呈现反比的关系，即热量越高，排空越慢。任何药物或食物只有在胃消化成适宜的程度，才能够进人近端小肠，这个过程是一种保护机制，能避免小肠精巧的吸收表面受到损伤。液体食物能促进胃排空，固体则延缓排空。促进作用是由于激活胃壁上的牵张感受器而产生的。当流体是水时，抑制性感受器激活停止，加速胃内容物的排空。

4总结

总之，上市药物中口服药物占据大多数，而对于口服药物来说，多经过胃肠道进行吸收。胃作为口服固体制剂崩解成小颗粒，小颗粒解聚，继而溶出的主要发生场所。胃可能更多发挥消化的功能，但是胃的解剖学特征及其生理状况，特别是胃排空，对于药物的吸收发挥着举足轻重的作用。药物制剂的开发涉及多学科的知识与理论，努力去健全生物药剂学以及解剖生理在制剂开发中的作用，知道此种药物制剂的“来处”，明了其“去处”，才能更好的做出更加符合安全性，稳定性，有效性及可生产性的制剂产品。

参考文献

1.Pharmaceutical profiling in drug discovery

2.应用生物药剂学与药物动力学（图书）

3.图解药剂学（图书）

4. Drug-like Properties Concepts Structure Design and Methods; from ADME to Toxicity（图书）

5.食物影响口服药物吸收的研究进展

6.胃排空速率变异与血糖调节的关系及基于胃排空速率的降糖策略

7.制剂百科全书（图书）