口服给药依然是最受欢迎的给药途径，它简单便利，对患者的依从性好。但是，片剂和胶囊剂对部分患者具有难以吞咽的缺点，同时，也会影响部分会具有首过效应药物的生物利用度。

为了获得预期的治疗效果，药物应该以一定的速率和浓度输送到体内，以达到最优的治疗效果和最小的不良反应。口腔黏膜给药是一种新型给药方式，主要剂型有舌下片、舌下膜、口腔黏膜贴片、颊粘膜黏附膜和口颊黏膜溶液等，在制剂领域能帮助患者建立他们对治疗方式的依从性，同时降低生产成本和提高药物的生物利用度（尤其是在儿科和老年科）。

本文总结了近年来已发布的口腔黏膜给药系统的优点、需要考虑的因素，以已上市药物为例，帮助大家更好的了解口腔黏膜给药系统及未来发展趋势。

 01、优势

与传统口服给药相比，口服给药薄膜具有一系列显著的优点，包括药物吸收快、生物利用度高、易于使用以及避免胃肠道和肝脏的首过效应，对有吞咽困难的儿童和老年人有更好的患者依从性，成功地使粘液粘附膜和口腔分散膜成为令人满意的药物递送平台。口腔薄膜无论是在设计天然和合成聚合物的配方方面、开发生产方法方面、实际应用方面都取得了重大进展。此外，活性药物还可以被封装成纳米颗粒或包合物，分布在所制备的口腔薄膜中，不仅可以很好地增强靶向口腔黏膜的生物粘附性，还可以充分提高相应药物的溶解性和渗透性，因此，可以充分促进药物吸收，大大提高生物利用度。例如，阿塞那平的口服绝对生物利用度小于2%，开发为舌下片（Saphris®）后绝对生物利用度提高至46%~65%；盐酸司来吉兰1.25mg口崩片（Zelapar™）的AUC与10mg普通片的AUC相当。

02、舌下和口腔给药途径的挑战

为了通过舌下或口腔给药途径的有效药物递送，在药物配方设计和开发中应考虑很多因素。这些因素可能会影响药物的生物利用度、稳定性、功效和安全性。

载药量：装载难溶性药物仍处于起步阶段。片剂和胶囊可以携带药物进入体内溶解。而口腔给药主要是依靠聚合物来增加药物的溶解度。因此，还需要开发相应的处方来提高口腔膜剂的载药量。晶型的研究是其中一种办法，通过改变API的晶型使其在同样含量下提高药物溶解度及生物利用度。目前，研究者们正在探索更多相应的技术，以寻找增加难溶性药物在口腔薄膜中溶解度的新方法。

停留时间：药物的吸收高度依赖于药物在舌下和颊区域的停留时间。患者和配方不同，停留时间可能会有很大差异。制剂在药物吸收前需要崩解，这意味着在溶解方面它们会有所不同。对于有些药物，吞咽还会影响药物的有效性。

03、影响口腔给药系统的其他因素

影响药物在口腔黏膜吸收的生理屏障为口腔上皮细胞组成的渗透屏障、口腔内黏液和唾液组成的扩散屏障及酶屏障。渗透屏障主要存在于口腔上皮最外侧200 um处，是药物透口腔黏膜的主要生理屏障。

药物的理化性质如分子量、解离度、脂溶性、水溶性等会影响药物透口腔黏膜的难易程度及药物在口腔黏膜的吸收途径，从而影响口腔黏膜给药系统的药物动力学性质。经口腔黏膜吸收的药物分子质量通常应不高于800 Da，分子质量越大越难透过口腔黏膜；药物在口腔pH值（5.5〜7.0)条件下未解离分数越高，药物越容易透过口腔黏膜。

药物的脂溶性和水溶性会影响药物在口腔黏膜的吸收方式。药物经口腔黏膜吸收的主要途径为被动扩散，包括细胞旁路途径（paracellular route)和跨细胞膜途径（transcellular route)。细胞旁路途径指通过细胞间隙进入血液循环，跨细胞膜途径为直接穿透细胞进入血液循环（图1）。亲水性药物多通过细胞旁路途径被吸收，这类药物易溶解在细胞间隙的液体中，如蛋白多肽类药物；跨细胞膜途径吸收的药物要先穿过膜脂质进入细胞，再穿过细胞的亲水内部，因而要求药物具有较强脂溶性的同时还具有一定的水溶性。可选择水溶性良好的盐型来改善高亲脂性药物的水溶性，如高亲脂性的芬太尼（仅微溶于水）用于透皮制剂，而柠檬酸芬太尼（水中溶解度为25 mg/mL-1）用于口腔黏膜给药系统。

图1.口腔膜剂药物吸收途径示意图

除了药物本身的理化性质之外，加入促渗剂、黏膜黏附剂、酶抑制剂及应用纳米技术也可以帮助药物克服在口腔黏膜的吸收屏障，提高药物生物利用度。促渗剂可以改变上皮细胞间及细胞膜的脂质流动性，从而促进药物在口腔黏膜的被动转运。常用的促渗剂有表面活性剂、胆酸及其衍生物、氨基酸及其衍生物、阳离子聚合物等。黏膜黏附剂可以与口腔黏膜的黏蛋白相互作用，延长药物在口腔黏膜的停留时间，增加药物在黏膜的吸收。酶抑制剂如抑肽酶、胆酸盐、纤维素衍生物、谷胱甘肽等可以减少药物在口腔及黏膜的降解，提高药物生物利用度。纳米技术的应用（如纳米粒载药）可以提高药物在口腔的稳定性及药物的水溶性，增加药物在口腔黏膜的吸收。 

05、小结

舌下和口腔给药途径已被证明是传统口服给药途径的有效替代品（尤其是在需要药物快速起效时），对于全身给药具有着明显的临床优势。此外，它们也适用于在胃肠道中有高肝脏清除或降解的药物，以及用于吞咽困难的患者。一方面，未来的研究需要关注新剂型处方的研究与开发，不仅要考虑生物相容性和生物利用度，还要考虑提高载药量等一系列要点。另一方面，需要对生产工艺进行不断优化，以实现高效的生产口腔薄膜，提高其商业化价值。而对于难溶性药物的口膜开发，还需对制剂中的固态形式实现有效控制。

参考文献：

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