体内循环的营养物质是身体机能和整体健康的重要指标。而目前，这些指标的测试依然严重依赖血液分析，并且需要去医院这样的场所。因此，发展用于监测个人健康状态的可穿戴远程医疗传感器迫在眉睫。汗液是一种重要的体液，含有大量反映营养和代谢状况的化学物质。但是，检测汗液中营养物质和代谢物的可穿戴传感技术并未得到深入研究，并且，汗液收集需要大量的运动，也限制了相关传感器的实际应用。

基于此，加州理工学院的高伟教授将可大规模生产的激光刻蚀石墨烯(LEG)、电化学合成的氧化还原纳米探针(nanoreporter，RARs)、基于分子印迹聚合物(MIP)的“人工抗体”，以及原位再生和校准技术相结合，提出了一种制备可穿戴电子传感器的通用策略。这种方法能够对体液中广泛的生物标志物进行敏感性、选择性的连续监测(包括所有9种必需氨基酸以及维生素、代谢物和人类汗液中常见的脂类)。

可穿戴生物传感器的设计和制备

作者制备的一次性柔性传感器贴片包括两个离子电泳电极、多入口微流控模块、MIP营养传感器阵列、温度传感器和电解质传感器。该传感器贴片可以通过小型电子模块与皮肤共形接触，实现按需离子电泳控制和原位信号处理，并通过蓝牙与用户端进行无线连接。手机上的NutriTrek APP可以处理、呈现并储存可穿戴传感器监测的动态代谢信息。这个可穿戴系统也可以整合进智能手表，每天出一份电子报告。

图1 可穿戴生物传感器“NutriTrek”的示意图和图像

进行代谢和营养物质分析的生物传感器的设计和评估

对于汗液中的电活性分子，作者通过微分脉冲伏安法(DPV)直接测量与MIP模板结合的目标分子(其中峰值电流强度与分析物浓度相关)。因为每种电活性分子的氧化电压不同，LEG-MIP方法能同时满足灵敏性和选择性要求。而且这种传感器易于重复使用，可以实现原位再生且无需任何高压冲洗步骤。

由于大多数代谢物和营养物质不具备电活性，在操作条件下不容易被氧化，因此，作者使用了一种间接检测方法：在LEG和MIP层之间插入RAR层得到三明治结构，实现快速定量监测。这种传感器检测Leu时，其峰值差与Leu浓度呈对数线性关系，灵敏度为达到702 nA mm−2每十倍浓度。作者还用这种方法量化了9种必需氨基酸以及多种维生素、代谢物和脂质的生理相关范围。考虑到多种营养物质的总水平是一个重要的健康指标，因此多模板MIP法可以用来检测多种目标分子的总水平。这种间接的LEG-RAR-MIP传感器可以通过对工作电极施加恒定的电位实现原位再生，将结合的目标分子从MIP层剥离，提高传感器的重复使用性。在60次重复循环伏安(CV)扫描中表现出较好的响应稳定性，并且显示出与实验室GC-MS相当的灵敏度。

图2 LEG-MIP传感器的原理图和特性

能够自主感应、采样、分析、校准的可穿戴系统设计

为了实现持续的监测，作者将离子导入模块整合进传感器中实现自主汗液诱导，同时，整合基于LEG的温度和电解质传感器实现实时传感器校准。对于直接的LEG-MIP传感过程，在目标分子和MIP结合之前，少部分电活性物质能够在MIP表面被氧化，因此DPV直接在汗液中能检测出氧化峰；而目标分子与MIP结合后，DPV检测到更强的氧化峰，两个峰值差可以选择性地、精确定量汗液中目标分子的含量。温度的影响和离子强度对传感器的影响可以通过基于LEG的应变电阻温度传感器和选择性Na+传感器进行实时校准。此外，通过优化汗液诱导和采样设计，该传感器可以长期在局部诱导汗液，并使用多入口微流控模块进行采样。

图3 自主感应、采样、分析、校准的可穿戴系统设计

评价可穿戴系统的动态生理检测和营养监测

作者首先通过在恒定负荷循环运动试验中检测人体汗液中Trp和Tyr的含量对可穿戴系统进行评估。Trp和BCAA水平因运动过程中5-羟色胺的合成而下降；Trp/BCAA的提高可作为中枢疲劳的一个指标，与之前的血浆报告一致。此外，可穿戴离子导入整合贴片还可实现日常对氨基酸的连续监测。

图4从活动以及长期生理和营养监测方面评估可穿戴系统

利用无线生物传感器对代谢综合征危险指标进行个性化监测

以腹部肥胖和胰岛素耐受性为特征的代谢综合征现在正成为死亡的主要原因。体内循环的BCAA水平升高可预测胰岛素耐受性肥胖和代谢综合征。作者研究了血清和汗液BCAA之间的相关性，涉及三组受试者：正常体重(I, n = 10)，超重/肥胖(II, n = 7)和T2DM肥胖 (III, n = 3)。研究发现，汗水和血清Leu和BCAA总水平(均采用传感器分析)之间的皮尔逊相关系数分别为0.66 (n = 65)和0.69 (n = 65)。与正常组I相比，II和III组汗液和血清中的Leu水平明显提高，与之前的报道相一致。考虑到BCAA在胰岛素产生和糖原分解抑制方面的作用，作者还研究了健康受试者在BCAA摄入后汗液中Leu/BCAAs和血糖/胰岛素的变化。所有的指标在禁食期间保持稳定；蛋白质摄入会导致血糖和胰岛素水平增加，而BCAA摄入只导致胰岛素水平增加。

图5 利用LEG-MIP BCAA传感器对代谢综合征危险指标进行个性化监测

小结：作者通过整合LEG，RARs和“人工抗体”提出了一种通用的制备可穿戴生物传感策略，可以实现多种生物标志物的选择性检测。这种可穿戴技术还可以持续监测各种生物标志物，实现广泛的个性化预防、诊断和治疗应用。