1.1 组织机构及职责

 

药品评价与研究中心（CDER）是 FDA 负责药物警戒工作的主管机构，在新药临床研发、上市前和上市后进行风险监测、识别、评估和风险控制[8]。CDER 中的监测与流行病学办公室（OSE）是药物警戒的主要负责部门，主要针对上市后产品实施药物警戒工作。对于临床试验过程中的药物安全性监测，接收 IND 安全报告后直接分配到负责新药审批工作的新药办公室（OND）开展药物警戒工作。

 

1.2 药品风险管理

 

FDA 认为风险管理由上市前、上市后的风险评估与风险最小化组成。具体来说，风险管理是一个反复循环的过程，主要包括：①风险评估，即产品的风险获益比；②在保证药品疗效的前提下，制定并实施产品风险最小化措施；③评估措施执行的有效性，再评估药品的风险获益比；④调整风险最小化措施，进一步改善药品风险获益比[9]。上述步骤贯穿于药品整个生命周期。

 

1.3 药物安全性信号管理

 

根据 FDA《药物警戒管理规范与药物流行病学评估技术指导原则》[5]，药物警戒主要涉及安全性信号的识别与评估。FDA 认为安全性信号是指与某种药品使用相关的不良事件的发生数超过预期发生数量[10]。根据病例信息详实程度或者事件性质，单个记录详实的病例报告也可视为 1 个信号。信号可来自上市后数据和其他来源，如临床前数据、同一类别药物中其他产品的相关事件[10]。FDA 将定期检查不良事件报告系统（FAERS）数据库作为日常安全监测的一部分。除采用传统方法，即由专业人员基于个例报告、汇总报告发现的，或用病例数、报告率、校正报告率进行汇总分析后发现安全信信号以外，FDA 通过多项伽玛泊松分布缩减法（MGPS）（比例失衡分析法之一）对自发报告数据库进行数据挖掘[11]。当 CDER 在数据库中识别到严重风险的潜在信号时，会将其作为安全性问题输入信号管理追踪记录系统（DARRTS），该记录系统用来追踪已上市药品的重大安全性问题[11-12]。当 FARES数据库中严重风险的潜在信号被识别，并且作为“需追踪的安全性问题”（TSI）被录入DARRTS 时，FDA 会在当个季度报告中发布所有 TSI 信息并通知上市许可持有人/申办方，CDER 将 DARRTS TSIs 作为用于发布严重安全性信号的源数据 [12]。TSI 分类框架包括优先、标准、紧急，以提供问题解决的优先顺序。此外，FARES 网站中发布的前期 TSIs 信息会在每季度得到持续更新，直至 CDER 决定采取相关措施[12]。

 

二、欧盟药物警戒体系

 

目前，欧盟制定《药物警戒管理规范指南》（GVP）[13]作为工作准则,涵盖完整的药物警戒工作要求，保证各相关方更好地开展药物警戒工作，履行药物警戒职责。

2.1 组织机构及职责

 

欧洲药品监督管理局（EMA）内部设立药物警戒风险评估委员会（PRAC），与负责新药审批的人用药品委员会（CHMP）隶属同一级别，主要负责评估与监测人用药品的安全性。根据评估和监测结果，PRAC 向 CHMP 提供风险管理建议，CHMP 决定是否对药品采取风险管理措施[13]。

 

2.2 药物警戒内容

 

欧盟药物警戒的主要目标是防止因药品在上市许可范围内/外使用或者职业暴露所致人体不良反应，以及促进药品的安全有效使用，尤其是通过及时向患者、医护人员和公众提供药品安全信息。欧盟制定完整的 GVP 指南指导各相关方开展药物警戒工作，主要包括 2方面内容：①有效衔接的、涵盖药物警戒流程的各个模块（模块 I 至 XVI）；②对于特定产品与人群的特殊考虑。各模块分别对药物警戒系统及其质量体系，药物警戒主文件，药物警戒检查与监查，风险管理系统，药品可疑不良反应的收集、管理与提交，定期安全性更新报告，上市后安全性研究，信号管理，补充监测，安全信息沟通，风险最小化措施等工作要求进行全面阐述[14]。

 

2.3 药物安全性信号管理

 

欧盟在 GVP 第 IX 模块信号管理中，将信号定义为一个或多个来源（包括观察性与实验性/干预性研究）的信息提示某个干预措施与某个或某类事件（包括不良或有利事件）之间存在新的潜在因果关系，或提示存在某已知关联事件的新信息，且有必要对该信息进行进一步验证[15]。除采用传统方法外，根据数据库的特定，EMA 通过比例报告比值比法（PRR）（比例失衡分析法之一）对 Eudravigilance 数据库（包括临床试验模块和上市后模块）进行数据挖掘[15]。EMA 定期对 Eudravigilance 数据库进行监测分析，同时强化对重点品种的分析频率。

 

欧盟 GVP 描述信号管理的基本结构与流程为：①数据与信号来源；②信号检测；③对信号验证与进一步评估过程中的评价；④信号优先级排序；⑤质量控制[15]。EMA 使用欧洲药物警戒问题追踪工具 EPITT 来记录管理已验证的信号（包括来自上市许可持有人所报告的信号），PRAC 在录入信号的过程中会进一步展开分析，同时对信号进行优先级确定[11，13]。已验证的信号并不意味着对信号进行了全面评估，已建立了因果关系，而是应该在欧盟层面由 PRAC 进一步对其进行组织研究[15]。

 

为加强临床试验期间药物警戒工作，欧盟在新修订的药物警戒工作计划[16]第 3.9 章节中提出，当欧盟临床试验法规 Reg.（EU）No 536/2014 实施后，临床试验方式发生了重大变化。基于此，欧盟药物疑似不良反应信息系统（EudraVigilance）中的临床试验模块（EVCTM）和 SUSAR 报告应做出相应的改变。欧盟临床试验法规 Reg.（EU）No 536/2014 通过临床试验信息系统（CTIS）（前身为欧盟临床试验门户和数据库），使整个欧盟的临床试验评估和监督保持协调。同时，该法规简化了安全性报告规则，可能涉及采用风险比例方法。最后，法规第 40 条简化了申请人提交安全性报告的程序，对于年度安全性报告（ASRs）,申请人可直接发送至 CTIS 中的 ASR EudraVigilance 模块；对于 SUSAR，申请人可直接发送至 EVCTM 模块[16]。

 

三、我国临床试验期间药物警戒体系建设

 

2021 年是国药物警戒建设史上具有里程碑意义的一年，我国首次发布《药物警戒质量管理规范》，并于 12 月 1 日正式实施，对药物全生命周期展开药物警戒工作[4]。上市后的药物警戒工作由国家药品监督管理局药品评价中心（CDR）负责，上市前的药物警戒工作由国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）负责。临床试验期间药物警戒作为全生命周期药物警戒工作的重要组成部分，以独立章节重点撰写，在中国鼓励创新药研发的时代背景下，对健全药物全生命周期管理，加强受试者保护具有重要意义。

CDE 临床试验管理处主要负责中国临床试验期间药物警戒工作。通过研究国际先进药物警戒体系建设，结合中国实际，不断完善药物警戒工作的新理论、新方法和新工具，积极开展临床试验安全信息监测和风险识别、评估与控制工作等如下主要工作。

 

3.1 建立临床试验安全风险管理的法律法规

 

我国加入ICH后，按照《食品药品监管总局关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（2018年第10号）[3]要求，自2018年5月1日起，中国适用ICH E2A、E2B（R3）等 ICH 指南，标志着中国临床试验期间药物警戒工作的开始。

 

2019 年 12 月发布的新修订版《中华人民共和国药品管理法》[17]中，明确了国家建立药物警戒制度，并明确在药物临床试验期间，应采取调整相关风险控制措施，切实保护受试者安全。

 

2020 年 7 月发布的新修订版《药品注册管理办法》[18]中，明确了多项药物警戒相关内容，制定了《药物临床试验期间安全信息评估与风险管理规范（试行）》《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》《药物临床试验登记与信息公示管理规范（试行）》等规范性文件[19-21]，我国开始积极落实临床试验期间的安全风险管理工作。

 

另外，为落实临床试验期间的安全管理，新修订的《药物临床试验质量管理规范》[22]（GCP）明确了申办者对临床试验管理的主体责任等内容；并在技术指导原则制修订中发布了《药物临床试验数据监查委员会指导原则（试行）》《“临床风险管理计划”撰写指导原则（试行）》《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》[23-25]等技术指南，逐步建立了我国临床试验安全管理的技术指南体系。

 

3.2 建立临床试验期间药物警戒信息化系统

 

为实现申办者按要求提供临床试验安全信息，CDE 建立了可疑非预期严重不良反应（SUSAR）的电子传输系统（EDI）[26]，开通研发期间安全性报告（DSUR）与其他潜在安全性报告的递交途径[27]，并建立了药物警戒数据接收识别和风险评估的系统，包括接收SUSAR 的药物警戒系统和临床试验期间安全风险管理系统（CTRiMS），为落实 E2B（R3）区域实施奠定了信息化基础。

 

3.3 建立内部安全信息评估与风险管理工作机制

 

CDE 严格落实国家药监局关于加强药物临床试验期间安全性监管的工作要求，基于《药物临床试验期间安全信息评估与风险管理规范（试行）》[19]及 CDE 内部工作程序，对临床试验期间的可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）、研发期间安全性更新报告（DSUR）以及临床试验登记平台的安全信息等开展及时风险处理工作。自落实临床试验期间安全性报告工作以来，报告量逐年显著增加，报告质量不断提高，国内申办者的主体责任意识不断增强，逐步夯实了临床试验期间风安全性风险管理工作基础。数据显示，2021 年 SUSAR境内报告 24 646 份，同比增长 44.48%；DSUR 报告 2 568 份，同比增长 42.82%；登记平台首次登记与信息更新 11 747 项，同比增长 34.61%（表 1）。

 

 

同时，CDE 建立了明确的风险管理工作流程图，不断推动临床试验期间安全性信息报告的标准化、科学化和电子化。首先，临床试验管理处组建安全信息监测小组，制定审核标准，对安全信息进行监测、识别、分析与初步评估，基于风险优先级别提请审评团队形成风险处理意见。其次，审评部门对申请人在药物临床试验期间提交的安全性报告（信息）进行专业审核和风险评估，必要时提出进一步的风险控制意见。基于安全信息提示的风险严重程以及对受试者安全的可能影响，将安全信号区分为低、中、高关注信号，对正在进行的临床试验采用三级风险处理方式，即临床试验风险管理告知信、临床试验风险控制通知书、暂停或终止临床试验通知书。对于临床试验存在较低风险，如可通过加强监测或风险提示降低受试者风险，可采用风险管理告知信方式处理；对于临床试验存在一定风险，如需修改临床方案、研究者手册、知情同意书等方式降低受试者风险，可采用风险管理通知书方式处理；用于临床试验存在较高风险，需及时采取中断措施降低受试者风险，可采用暂停或终止临床试验方式处理。

3.4 安全信息评估与风险处理情况

根据安全信息评估与风险管理工作相关要求与管理规范，药审中心对临床试验期间安全性信息进行监测、识别、评估与风险处理，及时发现存在的安全性信号，必要时提出风险处理意见。经统计，2021 年，CDE 中国新药临床试验快速报告的安全信号经审评部门审核评估后，共形成风险管理告知信 86 份，形成《临床试验风险控制通知书》21 份，发出《暂停临床试验通知书》1 份，建议申办者主动暂停临床试验 4 次。对新冠品种与默示许可临床试验的安全信号与风险管理实施有效风险管控，确保风险最小化，切实做到保护受试者安全。

 

四、思考与展望

 

4.1 健全药物警戒法律法规和组织体系

FDA 与 EMA 的药物警戒法律法规体系较为完善，包括规定了药物警戒总体要求的法律法规体系，相应的实施细则以及指南文件。实践中，指南性文件是对法律法规的必要补充，对申请人开展实践工作具有重要的指导意义。目前，我国 GVP 已发布实施，后期需从体系建设、监测方法、信号管理、风险管理与沟通、质量要求的等多方面入手，研究制定指南文件，加强对企业开展对临床试验期间安全信息监测与风险管理工作的指导。同时，可考虑构建多学科的 CDE 内部药物警戒安全委员会，细化定期和紧急安全信息处理的规范。

4.2 建立高风险情形品种的特别药物警戒及风险管理模式

国际上，EMA 建立了补充监测制度，通过公开发布补充监测的药品，对高风险药品及特殊人群进行强化的安全性监测[13]。我国可考虑借鉴 EMA 药品补充监测制度，完善我国临床试验期间重点药物监测制度。目前，我国临床试验期间重点药物监测主要集中在新冠应急审批药物/疫苗等高风险情形品种。首先，需研究高风险情形品种目录制定原则，纳入新作用机制或者新靶点等高风险药物。其次，通知列入重点监测名单药物的申办方开展强化的安全性监测与管理，加强受试者保护，在规定时限内递交安全性监测报告。此外，监管机构应根据申办方提交相关信息对目录中的试验药物进行定期分析与评估，并明确评估结果[13]。

4.3 提升药物警戒工作的智慧化科学监管能力

随着我国临床试验期间药物警戒系统数据逐年增加，传统的人工审核方式不足以覆盖完整数据，急需加快探索数据挖掘方法在信号检测中的应用。目前，CDE 计划按照临床试验期间药物警戒关键技术研究实施方案，以课题为依托，构建安全信息数据挖掘和自动预警系统建设模块，提高安全信息监测的信息化水平，研究探索基于海量数据的关键技术与应用，提升智慧化的药物警戒科学监管能力。同时，构建临床试验期间 PV（药物警戒）课程培训体系，促进学术交流，倾听各方智慧，开创社会共治的临床试验期间药物警戒新格局。

 

五、小 结

 

2019 年修订的《中华人民共和国药品管理法》[17]施行后，随着 GVP 等一系列法规技术指南的发布，我国药物警戒制度加快落实并实施。临床试验期间药物警戒是药品全生命周期安全监管的重要内容，为加强受试者保护，鼓励新药研发，以及实施临床试验默示许可制度的临床试验安全监管提供有力支撑。建议临床试验药物警戒体系建设不断完善，信息化水平不断提高，国际合作不断深化，申请人要履行药品全生命周期药物警戒中的主体责任，提升药物警戒能力，切实保护受试者安全。