本文综述了各种技术制备的含镓生物活性材料在增强骨生成，血液凝固，抗菌和抗癌方面的应用和研究进展，并简要概述了含镓生物材料的生物学效应机制。同时讨论镓掺杂在生物活性玻璃、生物陶瓷、复合材料、涂层和金属合金中的最新趋势。镓作为一种治疗性离子，为广泛应用的生物活性材料提供了独特的功能。

01、研究内容简介

将金属离子掺杂到生物活性材料中制备具有改进的生物特性的生物材料，以适应特定的临床应用，一直是近几十年的研究热点。镓（Ga）在生物医学领域中的事用始于1950年代，将放射性同位素 67Ga注射到带有植入肿瘤的啮齿动物体内并以高浓度定位在这些肿瘤内。由于这种能力，67Ga 同位素被用作诊断工具，用于检测人类治疗后的隐匿性肿瘤或残留的存活肿瘤。68Ga 的半衰期短（t1/2 = 68 分钟），可实现快速成像,用于分子成像的目标特异性 68Ga 标记药物在临床试验中作为正电子发射断层扫描研究的先进工具。含镓离子的生物活性材料对许多疾病具有良好的治疗效果。图1 总结了含镓离子的材料在生物医学领域中的应用，骨骼是镓的靶器官，镓最初仅用于骨肿瘤的成像，但在 1969 年发现 67Ga 在软组织肿瘤中的累积能力后，它成为治疗霍奇金病的有用工具。镓可以在骨内积聚并通过抑制骨吸收来减少钙的流失，不会对骨细胞造成明显的损害；将镓掺入涂层或支架可增强生物材料的抗菌性能；镓的添加增加了介孔生物活性玻璃（MBGs）在血小板中聚集、血栓形成和凝血激活方面的能力。此外，镓离子对某些类型的癌症也显示出抗肿瘤活性。

镓是元素周期表中的第 13 族金属元素，仅以 +3 氧化态存在。Ga3+ 在体内没有任何已知的重要作用，但它与 Fe3+ 有某些相似之处。Ga3+ 八面体离子半径为 0.62 Å，在高自旋 Fe3+ 中为 0.645 Å。此外，Ga3+ 中的四面体离子半径为 0.47 Å，高自旋 Fe3+ 中的四面体离子半径为 0.49 Å。Ga3+ 和高自旋 Fe3+ 的电离电势（第四电离电势）值分别为 64 eV 和 54.8 eV。Ga3+ 的电子亲和力（第三电离势）值为 30.71 eV，高自旋 Fe3+ 为 30.65 eV。由于这些相似性，镓可以与铁结合蛋白结合。虽然铁与蛋白质的结合促进了蛋白质的功能，但与铁相比，镓不具有氧化还原活性，因此用镓替代铁通常会破坏蛋白质功能并导致细胞中的负面下游效应。镓的抗肿瘤活性在很大程度上与 Fe3+ 和 Ga3+ 对细胞摄取的竞争有关。由于大量的 Fe3+ 结合蛋白，发现镓的分布集中在包括大多数肿瘤在内的增殖组织上。图 2 所示摄取系统认为高度增殖的肿瘤细胞比正常分裂的细胞需要更多的铁，因此，由于受体浓度高，它们成为镓离子的靶标。镓被摄入细胞后，与负责 DNA 复制和修复的核糖核苷酸还原酶结合，阻止其活性，通过线粒体途径导致细胞凋亡。由于癌细胞比正常细胞吸收更多的镓，因此正常细胞不会受到负面影响，但癌细胞的活力会降低。

铁是细菌代谢和信号传导功能的关键元素，因为它参与主要的生物过程，包括细胞呼吸、DNA 合成、氧转运和对活性氧 (ROS) 的防御机制。在感染期间，细菌面临铁的短缺，因为宿主会降低铁的可用性，这是免疫系统反应的一部分，以防止细菌的增殖。因此，细菌会发展出高亲和力的三价铁摄取机制（如图 3 所示），其中之一是生产称为铁载体的低分子量化合物。铁载体受体是一种分泌的小铁结合分子，是细菌铁摄取系统的一部分，与铁载体受体蛋白一起，它主动将铁转移到细胞中，使其溶解和提取。考虑到 Fe3+ 和 Ga3+之间的化学相似性，微生物无法轻易区分这两种离子。因此，Ga3+ 与 Fe3+ 竞争结合到必需的蛋白质和酶中。与 Fe3+ 不同，Ga3+ 在生理条件下不能被还原，从而抑制了几种铁依赖性氧化还原途径。然而，据报道，一些铜绿假单胞菌突变菌株对以简单盐形式施用的镓产生耐药性，例如 Ga(NO3)3。这种镓抗性的机制尚不完全清楚。

生物活性和可生物降解玻璃是一组可用于硬组织工程和软组织工程应用的材料，因为它们具有广泛的成分、形态和溶解度，可以根据所需的生物反应进行定制。图 4 总结了两种主要的生物活性玻璃合成方法。镓的添加已被证明对生物活性玻璃的结构和热性能有显着影响。当 Ga 添加到硅酸盐玻璃结构中时，它可以像 Al3+ 一样，作为网络形成剂和网络改性剂，因为它能够结合到四面体（配位数 CN = 4，GaO4）和八面体中(CN = 6, GaO6) 结构单元。在硅酸盐体系中的低浓度下，Ga 离子可以作为网络形成剂，产生具有 Si-O-Ga 基团桥氧质子化的 Brönsted 酸性位点（图 5）。与 Si2O-CaO-P2O5 体系中的其他中间离子如 Ce 和 Zn 相比，Ga 充当类似于 Zn 的中间离子，而 Ce 主要充当网络改性剂。

Cerezo 等人研究发现 Ga 掺入 SiO2–CaO–P2O5 MBGs 与不同量的 SiO2 对前成骨细胞和破骨细胞的影响。尽管含Ga的MBG表现出良好的增殖行为和显着更高的ALP活性，但成熟破骨细胞的TRAP表达（RANKL诱导的RAW 264.7）相对于不含Ga的MBG显着降低（图6）。这些结果表明，镓对不同的细胞表现出选择性行为：它增强了成骨细胞的早期分化，同时干扰了破骨细胞的分化。

Pourshahrestani 等人使用 EISA 方法（基本体系：80SiO2–15CaO–5P2O5）生产1 mol % Ga 掺杂的 MBG，并使用冷冻干燥法将它们与壳聚糖支架结合（图 7）。与不含 Ga 的对应物相比，所得复合材料提高了壳聚糖的止血性能，显示出更高的血栓形成、凝血活性和血小板粘附量的提高。该复合材料对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有抗菌活性。

镓也用于磷酸钙陶瓷中。将镓掺杂用于 β-磷酸三钙陶瓷 (β-TCP)， β-TCP 中的镓成分为 Ca10.5-1.5xGax(PO4)7，它取代了 β-TCP 晶格中的五个钙位点之一，具有随机的 Ca/Ga 分布。如图 8 所示，在 β-TCP 中添加 2.5 mol % Ga 能够抑制 β-TCP 向 α-TCP 的相变，这使得 β-TCP 在更高温度下烧结而不会发生相变，从而导致更高的烧结密度和所生产的β-TCP支架的良好机械强度。相对于不含 Ga 的对应物，镓掺入并未改善前成骨细胞的增殖和 ALP 活性，而在 β-TCP 中添加 2.5 mol % Ga（释放 0.1 ppm Ga）表现出所有破骨细胞活性相关的较低表达基因（TRAP、Cath、c-Fos、Car2、MMP9）。掺镓的磷酸钙生物陶瓷因此允许局部递送镓，从而最大限度地减少镓对长期口服治疗的可能不利影响。此外，这种局部稳定输送增加了镓的生物利用度 。这种方法后来导致了掺杂高达 0.3 wt% 镓的可注射磷灰石水泥的开发。

金属和合金在临床上被广泛用作骨科植入物。骨科植入物有时会面临并发症，例如由于细菌感染导致的手术失败。预防细菌感染的策略之一是与抗菌金属（如 Ag、Cu 和 Zn）形成合金生物材料。如图9 所示，由于镁合金具有良好的机械性能和可生物降解性，Mg-Ga合金表现出低的体外降解。此外，与未添加 Ga 的合金相比，含 Ga 的 Mg 合金对人间充质干细胞 (hMSCs) 表现出较低的细胞毒性行为。在镁合金中添加 0.1 wt% 的镓对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和大肠杆菌具有抗菌作用。此外，镁合金还在体内大鼠模型中抑制了植入棒表面的金黄色葡萄球菌。

镓作为一种治疗性离子，为广泛应用的生物活性材料提供了独特的功能，可以促进成骨、伤口愈合和止血功能。此外，含镓生物材料在抑制耐药细菌方面显示出有希望的结果，具有不同程度的有效性，具体取决于生物材料的组成和细菌类型。在各种类型的生物活性玻璃和生物陶瓷中掺入镓对于涂层应用具有吸引力。由于化学成分缺乏一致性，很难直接比较生物学评估。然而，正如本综述所显示的，含镓生物材料在体外和体内研究中表现出真正的生物学效应。考虑到本综述总结的实验结果，需要进一步系统研究镓在不同生物活性材料中的结构作用，以控制其持续递送，从而确定含镓生物活性材料的长期治疗功效和生物活性。