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嘉峪检测网 2022-09-27 20:26
为做好已上市药品变更管理工作，规范境内生产已上市药品变更有效期备案申报资料的撰写，天津市药品监督管理局于2022年9月15日发布了《变更已上市药品有效期备案申报资料撰写指导原则》，明确了已上市药品变更有效期备案申报资料的撰写相关要求。对此，笔者整理了已上市药品变更药品有效期常见审评问题和申报资料的撰写相关要求。本文示例不能涵盖所有变更情形，仅供参考。
一、已上市药品变更药品有效期常见审评问题
为提高已上市药品变更药品有效期备案研究申报质量和效率，笔者梳理汇总了部分省局发布药品备案审核中存在的典型审评问题，以实例的形式分期发布，供MAH申报参考。
已上市药品变更药品有效期常见审评问题如下表：
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类别 |
存在的典型问题及实例 |
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变更有效期 |
1.申请人为受托生产企业，不是本品的上市许可持有人，不符合申请主体条件。 |
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2.某药品直接接触药品的包装材料有中硼硅玻璃安瓿和聚丙烯安瓿两种形式，但仅提供了中硼硅玻璃安瓿包装样品的稳定性研究资料，且备案表第20项备案内容中未明确变更哪种包材产品的有效期。 |
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3.某药品变更有效期申请涉及说明书和标签的修订，但未提供修订后说明书和标签的样稿或修订说明。 |
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4.未提供长期稳定性考察用样品的批量等信息。 |
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5.稳定性研究用样品的批量为16万粒/批，与批件中50万粒/批不同，未说明稳定性研究用三批样品的处方工艺与CDE最终批准的处方工艺是否一致，也未说明批量变更情况。 |
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6.未提供申报品种的质量标准，无法对稳定性考察项目是否全面进行评价。 |
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7.稳定性研究期间申报品种质量标准发生过修订，但未提供检验方法的变化情况以及稳定性数据的桥接情况。 |
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8.未提供稳定性考察的试验条件。 |
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9.稳定性考察项目不全。质量标准中对某些指标进行了控制，如溶液澄清度和颜色、基因毒杂质、细菌内毒素、微生物限度、晶型等，但长期稳定性试验未进行考察。 |
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10.稳定性试验方案规定在长期第12、24、36个月进行全检，但长期12个月稳定性试验时未对无菌、热原等项目进行检测，也未说明原因和理由。 |
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11.某药品质量标准无有关物质检查项，申请人未建立有关物质检查方法并在稳定性试验过程中进行考察，也未说明原因和理由。 |
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12.某药品质量标准中有关物质控制杂质I、II、III、IV，但实际检测的图谱中则为杂质I、A、B、C，申请人未对杂质之间的对应关系进行说明。 |
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13.某药品为通过一致性评价的口服固体制剂，申请有效期由18个月延长至24个月。提供了申报品种与BE批样品溶出曲线，但未说明对比研究结论。 |
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14.长期稳定性考察第18个月数据中3批样品中的杂质D均超出限度要求，不支持该产品延长有效期的申请。 |
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15.长期稳定性考察中1批样品的已知杂质A超过质量标准规定的限度；部分杂质的检测结果忽高忽低但未进行原因分析。 |
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16.长期稳定性考察第24个月有关物质检测图谱中显示进样量为10µl，与标准规定的进样量20µl不一致。 |
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17.稳定性考察期间有关物质检测中杂质IV的计算结果与对应图谱不一致，出现计算错误。 |
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18.未提供申报品种长期稳定性考察的相关图谱或提供的稳定性考察图谱不全。 |
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19.某生物制品申请延长原液贮藏期，但申请表填写不规范，如制造检定规程中原液内包材有两种，备案内容中未明确哪种内包材的原液延长有效期。 |
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20.备案申请表的内容与申请事项不一致、描述不全面或有错误。如：申请变更有效期，但未写明“说明书及包装标签作相应修订”； |
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21.同时申请变更多个药品的生产场地，但填写所涉及药品的药品名称和批准文号信息时出现漏写； |
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22.申请变更某药品生产工艺，但备案表中该药品所在生产线的描述与《药品生产许可证》生产线的描述不一致。 |
二、已上市药品变更药品有效期常见共性问题
笔者梳理汇总了部分省局发布药品备案审核中存在的典型共性问题，以一问一答的形式分期发布，供MAH申报参考，如下：
问题1：对于延长有效期的备案事项，国家局原批准有效期为12个月，且相关图谱已在申报CDE的材料中提供，备案时能否仅提供批准有效期之后的图谱？
答：不可以。省局备案目前无法查阅申报CDE的相关资料，此类变更应提供从0月开始的完整的稳定性研究资料及相关图谱。
问题2：某化学药品有多种包材，或者多个规格；延长有效期，是否每种包材、每个规格均进行研究？
答：同品种多包材产品，需每种包材均进行研究；若仅提供了一种包材产品的数据，则表明仅延长该种包材产品的有效期，应在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类。同品种多规格产品，可以每个规格均进行研究，也可以参考稳定性研究指导原则进行多规格的稳定性研究设计。
问题3：某产品变更有效期进行备案后，是否还需要进行修订说明书、包装标签的备案？
答：不需要。化药、中药和生物制品上市后变更的申报资料要求均明确规定，提供修订后的说明书和包装标签样稿及修订说明，所以产品变更有效期，同时包括了对说明书和包装标签的修订，故无需重复备案。建议在备案表中备案的内容（第20项）参考下列表述：本品有效期由xx月延长至xx月，说明书和包装标签按规定修订。
问题4：通过仿制药一致性评价品种，延长有效期是否需同时提供参比制剂稳定性数据？
答：延长有效期，重点关注的是自制品稳定性考察数据与0月相比有无显著变化、变化趋势、效期末样品是否符合标准规定等。若效期末数据与0月相比无显著差异，一般无需提供参比制剂数据。若自制品稳定性数据出现一定的不良趋势，此时如果提供了参比制剂稳定性数据，且自制品变化趋势与参比制剂基本一致，可作为自制品延长有效期的支持性信息之一。
问题5：某化学药品的质量标准中无有关物质检查项，若延长有效期，能否不考察有关物质？
答：此种情况应具体问题具体分析。有关物质检查是药品质量研究和稳定性研究的关键内容之一，原则上应考察有关物质。若质量标准中无有关物质检查项，应参考相关指导原则和文献（如各国药典）等，并经充分研究验证建立科学合理的有关物质检查方法，对药品进行包含有关物质项在内的稳定性研究，以支持有效期变更。对于物质基础特别简单（如无机盐类药品）或确实无法建立有关物质检查方法的，在提供充足的理论和研究依据基础上也可不考察有关物质。其他类变更，若涉及有关物质研究的，原则上与上述要求相同。
问题6：某药品变更有效期，需要提供三批样品长期稳定性数据。若该三批样品不是连续生产的，而是不同时间生产的，是否认可？
答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中"变更有效期和贮藏条件"章节中规定要求提供三批样品的长期稳定性考察数据，并没有"连续生产的三批样品"的表述。一般建议采用连续生产的三批；如采用不同时间生产的商业化生产规模样品的稳定性数据申请变更有效期，应关注所有进行稳定性考察批次产品的稳定性数据，需均符合要求且具有批间一致性，在此基础上也可以认可。
问题7：某产品变更有效期进行备案后，是否还需要进行修订说明书、包装标签的备案？
答：不需要。根据化药、中药和生物制品上市后变更的申报资料要求，需同时提供修订后的说明书和包装标签样稿及修订说明，建议在备案表中备案的内容（第20项）参考下列表述：本品有效期由xx月延长至xx月，说明书和包装标签按规定修订，无需重复备案。
三、已上市药品变更药品有效期事项和参考法规
1、涉及变更已上市药品有效期具体事项包括：
(1)境内生产已上市中药延长或缩短有效期；
(2)境内生产已上市原料药和化学药制剂延长或缩短有效期；
(3)境内生产已上市生物制品延长或缩短有效期的中等变更情形；
(4)不涉及因药品的生产工艺、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器等方面的变更导致的有效期变更。
2、涉及变更已上市药品有效期参考法规包括：
(1)中华人民共和国药品管理法
(2)药品注册管理办法
(3)药品生产监督管理办法
(4)药品上市后变更管理办法（试行）
(5)《中国药典》2020年版
(6)已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）
(7)已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）
(8)已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）
(9)已上市中药变更事项及申报资料要求
(10)已上市化学药品变更事项及申报资料要求
(11)已上市生物制品变更事项及申报资料要求
四、备案申报资料有哪些？
申报资料相关要求参考《已上市中药变更事项及申报资料要求》、《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》、《已上市生物制品变更事项及申报资料》、《药品申报资料格式体例整理规范》等，变更有效期备案的申报资料清单如下：
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资料项目 |
资料内容 |
备注 |
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（一）药品批准证明文件及其附件的复印件 |
包括申报药品历次获得的批准证明文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如药品注册证书、补充申请批件、药品标准制修订件等。附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺（或制造及检定规程）、说明书、标签及其他附件。 |
应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况 |
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（二）证明性文件 |
包括持有人/登记企业的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照复印件 |
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（三）检查检验相关信息 |
一般情况下，研究样品应采用连续三批商业化规模生产产品，样品检验应在各规定时间节点分别进行。稳定性研究样品的检验报告书，须包括各个时间节点。 |
特殊情况需说明原因。 |
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（四）修订的药品质量标准、生产工艺、说明书、标签样稿 |
质量标准或制造及检定规程、药品说明书、标签样稿并附详细修订说明。 |
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（五）药学研究资料
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按照国家药品监管部门公布的相应变更技术指导原则开展研究，提供部分或全部药学研究试验资料和文献资料；必要时，提供原注册申请相关资料。
1.说明变更后的有效期，变更的理由、具体情况，说明变更的必要性和合理性。
2.按照确定的稳定性试验方案对3批药品进行稳定性研究并提供长期稳定性考察数据，延长药品有效期不应超过长期稳定性试验已完成的时间。
除特殊情况外，不需提供试验图谱及原始记录资料，持有人/登记企业留存备查。
（1）稳定性试验方案 方案中至少应包括试验目的、试验依据、品种信息（如生产批号、批量等）、考察条件、试验方法及限度、拟考察时间、直接接触药品的包装材料和容器等相关信息。同时，应说明稳定性试验方案与药品注册时的稳定性方案是否一致，如稳定性研究方案改变，提供更新的稳定性方案和变更依据。疫苗的贮藏一般应符合《中国药典》2020年版的规定，除另有规定外，不得冻存，特别是含佐剂液体剂型的疫苗（如含铝佐剂的疫苗）。
（2）稳定性考察报告 报告中至少应包括试验项目名称、试验地点、考察时间及节点、试验依据、执行标准、考察条件、试验方法、直接接触药品的包装材料和容器信息、考察结果数据汇总表、试验数据分析（如变化趋势图等）、结论、评估等。 |
其它要求 （1）申报资料中应承诺：稳定性考察所用样品的处方、生产工艺、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件应与品种注册时保持一致；如不一致，请说明原因并附相关佐证资料；承诺研究样品应采用连续三批商业化规模生产产品；承诺根据稳定性研究方案进行实时/实际条件下的稳定性研究，并报告长期稳定性研究中的不合格情况。
（2）稳定性考察报告应明确考察结论。考察结论中应至少包含样品贮藏条件、直接接触药品的包装材料、考察结果、自评结果。
（3）若按照稳定性考察试验方案执行，但是稳定性考察期内未按照质量标准进行全部项目检验和/或未按规定时间节点进行检验的，应说明具体原因并对上述情况进行全面评估，同时须明确评估结论。
（4）若稳定性考察未按照最初制定的考察方案规定执行，应说明具体原因并对上述情况进行全面评估，同时须明确评估结论。
（5）如某些中药部颁品种，进行稳定性考察时应按照质量标准进行全项检验，并作出相应评估，同时明确评估结论。
（6）如在稳定性考察期间质量标准有变更的，应明确说明变更内容、变更时间以及由此引起的稳定性考察内容相应的变更，并作出相应评估，同时须明确评估结论。
（7）生物制品有效期应根据变更后的长期稳定性试验结果确定。 |
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（六）药理毒理研究资料
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必要时，需按照国家药品监管部门公布的相应变更技术指导原则提供国内外文献资料。 |
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（七）临床研究资料
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必要时，需按照国家药品监管部门公布的相应变更技术指导原则提供国内外文献资料。 |
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参考文献
[1]各省局药品监督管理局网站、国家药品监督管理局网站
来源：天士力研究院
