冻干过程分为三个阶段:冷冻，一次升华和解析干燥。冷冻阶段:冷冻干燥从原料的冷冻开始，使原料中的水结冰，为下一阶段的升华做准备。冻结温度和冻结速度的关键是控制温度达到安全预冻温度以下，不同物料的安全预冻温是不同的。冻结速度直接与物料中冰晶的大小有关，而冰晶的大小又直接与固体物料的结构和升华速率有关。升华阶段:升华是一种溶剂，如水，直接从固体变成气体的过程。干燥阶段:解析干燥主要是去除具有强固结合的吸附水。干燥过程中的真空度、温度直接影响干燥过程和产品质量。冻干的每一个过程都是重要的，升华过程的终点是关键。判断终点的方法有很多种，各有优缺点，可根据设备和冻干产品的条件选择合适的方法。

1.观察水迹线

在升华过程中，随着时间的延长和升华的不断进行，干燥层与冻结层的界面不断向下移动。在升华干燥结束时，干燥层和冷冻层之间的分界线到达瓶底并消失。当观察到这一点时，保持一段时间，即可进入解析干燥。这只适用于西林瓶，瓶子必须是透明的，冻干机有一个可视窗。这个也有可能误判，应该保温一段时间，因为边缘和中心的升华速度不同，到达终点的时间也不同。

2、产品温度和板层温度

产品温度上升到接近板层的温度并趋于稳定。这可以通过监测板层和样品的温度曲线来确定。这适用于带温度传感器的样品，必须监测样品的温度，样品温度的监测仪器可能会有一定的误差，选择的温度传感器类型不同，可能会有一定的偏差。所以要保温一段时间。在实际工业应用中，判断初级升华干燥终点最广泛使用的方法是产品温度响应法。

传感器主要有两种，热电阻与热电偶传感器。热电阻的测量原理：金属的电阻值随着热量的增加（减少）而上升（下降），金属变得更热（冷）。因此，热电阻是一种温度传感器，它利用金属电阻的变化来测量局部温度的变化。热电阻传感器元件是由在不同温度下具有不同电阻值的纯金属制成。换句话说，随着温度的变化，材料的电阻有一个可预测的阻值变化。正是这种变化被用来确定实际温度。热电阻通常被认为是现有精确的温度传感器之一，并且它们还具有出色的短期和长期稳定性以及可重复性。优点：1、精确度高。2、灵敏度高。3、稳定性好和可重复性（低漂移）。劣势：1、温度范围窄。2、成本高。热电偶（TC）由两种不同的金属材料一端焊接在一起组成。当两种金属的连接处被冷却或加热时，会产生一个电压差，这个电压差可以直接与温度相关联。由于热电偶测量的温度范围很广，而且相对稳定，它们可用于工业和工艺应用，其中高精度可能是一个不那么重要的因素。优点：1、测量范围广。2、成本低。劣势：1、精确度低。2、敏感度低。3、随时间的变化相对较高的漂移量。

当热电偶或电阻插入样品时，在升华过程中温度保持恒定。当与热电偶(或电阻)接触的冰晶升华时，温度迅速上升，但这反映了局部的温度变化，接着再延长4~6个小时，让整个材料中的冰晶升华成水蒸气并逃逸。但这种方法存在以下问题:首先，由于传感器是插入到样品中，当电流流过传感器时，会对周围环境以及自身进行加热，影响探头周围产品的结晶;其次，将探针插入样品中，使探针周围的溶液呈非均质形核，有或没有传感器时结晶情况不同。第三，传感器周围过冷度变小。装有传感器的小瓶总是先冷冻，但冷冻过程很慢。慢冻导致产品的冰晶尺寸较大，水汽通过干燥层的阻力较小，升华过程中升华速度快，产品结构粗糙，外观不平整;第四，温度响应法不能检测升华过程中瓶的干燥均一性；第五，由于采用这种方法，当产品温度达到设定温度时，需要保持几个小时，以增加冻干时间;第六，在药品生产过程中，干燥室要求无菌，温度探头破坏了干燥室的环境，难以达到无菌要求。

3、前箱和后箱压力

前箱内的压力接近冷阱内的压力，两者的差值基本保持不变。由于升华结束时升华的水蒸气较少，前箱内的压力基本很低，与冷阱内的压力处于平衡状态。这适用于密封性能好的冻干机。

4、压力升试验

当关闭隔离阀时，冻干箱若有水蒸气蒸馏，压力会显着增加，当观察到很小的压力变化时，一般就可以断定一次升华结束。这通常称为压力升测试。

5、硅油进出口温度

通过对比硅油进出口温度，升华结束时，所需热量和放出的热量趋于基本不变，因此硅油进出口温度趋于一致。本冻干机适用于硅油的循环加热。

6、冷阱温度

观察冷阱的温度变化，因为大量的升华会导致冷阱的温度升高，当水蒸气的升华结束时，冷阱可以保持较低的温度，没有明显的温度变化，所以可以以此判断。

7、压力对比法

适用于带有皮拉尼和电容式真空计的冻干机。皮拉尼真空计的校准气体是氮气，当测量氮气时，皮拉尼真空计和电容式真空计显示相同数值。需要注意的是，水蒸气的热导率约为氮气的1.6倍。所以同样的绝对真空度，如果是水蒸气时，数值会比氮气高约60%。由于皮拉尼和电容式真空计的测量原理不同，皮拉尼压力表在一次干燥过程中比电容式压力表的测量值多60%左右。当接近一次升华干燥终点时，冻干室内的水蒸气逐渐减少，而非冷凝气体(主要是氮气)逐渐增加。因此，皮拉尼真空计测得的压力随着一次干燥过程的进行而逐渐减小。当皮拉尼真空计测得的值与电容真空计测得的值接近时，可判断干燥过程结束。

8、露点

露点是指在湿空气中水蒸气的含量不变,也就是说,水蒸气的分压保持不变,而环境温度逐渐降低,状态点达到饱和状态，如果继续冷却会发生结露，水蒸气的分压对应的饱和温度就是露点。水蒸气的分压与露点相对应。冻干过程中干燥室内露点的变化是水蒸气分压的变化。除空气泄漏外，干燥室水蒸气含量的增加主要是由于样品中的水蒸气不断从干燥层升华到干燥室。露点曲线反映了冻干过程中干燥室内水蒸气含量的变化趋势。电子湿度传感器可以用来测量冰点，冰点是冰的平衡蒸气压等于被测水压时的温度。测量的原理是，在给定的分压下，氧化铝膜的电容由于水的吸附而变化。传感器进一步将电容转换为电压输出，校准读数露点或水分压。露点开始下降的点表明升华几乎已经完成，主要是由水蒸气变为氮气的气体组成的变化。

9. 可调谐二极管激光吸收光谱

可调谐二极管激光吸收光谱(TDLAS)直接测量连接室到冷凝器的管道中的水蒸气浓度。TDLAS基于光谱学的基本原理，测量水蒸气对辐射的吸收，实时监测痕量水蒸气的浓度。激光束穿过含有一定量目标气体的混合气体。通过调整光束波长到目标气体的吸收线，可以准确测量光束的吸收，从而推断出在光束路径长度上积分的目标气体分子的平均浓度。气体速度也可以通过从多普勒频率移动到水蒸气的吸收光谱来测量。此外，升华速率可以通过气体流速和水蒸气浓度来确定。TDLAS由于能够实时测量干燥过程中的升华速率而越来越受欢迎。当水的浓度开始急剧下降时，表明气体的成分正在发生变化，因此升华几乎已经完成。

10.气体等离子体光谱

气体等离子体光谱（Lyotrack）基于光学发射光谱技术，可以测量干燥过程中的水蒸气浓度。它由一个等离子体发生器和一个光谱仪组成。等离子体发生器产生射频波，其能量通过射频天线传输到等离子体管中的气体。等离子体管中的气体变成等离子体，等离子体由原子和分子(受激或未受激)、离子、电子和光子组成。被激发的原子是不稳定的，一旦被激发就会立即返回到它原来的能级。在这个阶段，它会发光。发射光的波长是识别原子或分子的特征信号。Lyotrack可用于测定主要终点干燥度，具有良好的重现性和敏感性。

11、真空度变化

随着水分的减少，真空值的变化趋于稳定。通过冻干光谱，当真空度曲线变化趋于稳定时，有时也可以说明一次升华到达终点。

目前，冻干时间的长短仍主要由经验控制。但由于冻干产品成本较高，为保证产品质量，会延长干燥时间，导致生产效率较低。通过以上分析，确定升华终点的方法有很多，选择不同配置的冻干机组合产品。

参考文献

[1] 周国燕,张今,郑效东,等.判断一次升华干燥结束点和二次干燥结束点的方法:, CN101419015B[P]. 2010.

[2] 张今,周国燕,郭柏松,等.基于露点法判断冻干过程的一次升华结束点[J].真空, 2009(04):66-71.

[3] 李保国,唐树培,李俊奇,等.判断冻干机内硅油泄漏和一次升华干燥结束点的方法:, CN105784289A[P]. 2016.

[4] Patel S M, Doen T, Pikal M J. Determination of End Point of Primary Drying in Freeze-Drying Process Control[J]. AAPS PharmSciTech, 2010, 11(1):73-84.

[5] 冻干制剂开发过程关键点：药品研发