特殊口服固体制剂所包含的内容非常广泛，所谓特殊，是指其代表多数是创新制剂，例如口服缓控释制剂的部分产品：渗透泵片、微丸包衣、高分子凝胶骨架、颗粒包衣、微粒载药；或者是给药途径的改良，比如：吸入剂、鼻腔给药、透皮贴剂、植入剂、口腔膜剂、口崩片、微片载药，或外用的直肠及阴道用药等。另外还有近年来因为药物滥用而应运而生的阿片类仿滥用技术。

 

本文主要分为四个部分：泡腾片发展趋势；泡腾片优势和劣势分析；产品生产难点解析；目前较为先进的关于制粒、压片、包装的整体解决方案以及其目前的整体发展趋势和连续化制造。

 

一、泡腾片发展趋势

 

对于一款合格且有效的口服制剂，有效性和安全性是其主要考虑的因素。泡腾片的问世及其生产的要求，有其具有不可替代的优势，也有其重点需要考核的点。包括：服用方便、疗效快速、生物利用度高、剂量准确、质量稳定以及体现在患者依从度方面，包括产品口感、产品外观和携带便利等。

 

作为可用于口服体内吸收同时可用于外用的一款剂型，泡腾片的发展，主要有这样几个值得记录的里程碑：

 

- 1672年，酒石酸钾钠盐合成和“产生泡沫的起泡粉”出现之后，泡腾散、泡腾浸膏剂和外用泡腾片剂相继产生。

 

- 1904年，《大药学百科全书》中报道了由碳酸氢钠和酒石酸组成的泡腾剂，加入有效成分和香味剂等辅料，压入镀锡铁皮干燥后，包入锡箔纸内。

 

- 1965年，最先在《美国药典》（第十七卷）上提到泡腾片剂，但最先获得泡腾片生产专利的是德国。

 

-  发展至今，泡腾片的生产技术和设备已经很完善。泡腾片进入中国市场差不多在80年代初期。

 

泡腾片在国内经过三四十年的发展，目前，国内开发的泡腾片类型有外用型和口服型，外用型一般为药用，口服型分为药用和保健两种。

 

据国家药监局数据显示，目前国内泡腾片批文数共223条，涉及77个品种，其中阴道用泡腾片规格数最多，48个品种为独家独规格产品。从这些数据可以看出，国内的泡腾片主要集中在外用剂型，或保健品类，如维C泡腾片等。呈现一个分散且相对定位不高的局面。其中吉林敖东、湖北东信药业目前属于生产品规较多的企业，而更多的企业，生产规模或品种数量并不是很大。

 

从产品类别而言，主要是化药类产品，其次是中药类泡腾片(金莲花泡腾片、板蓝根泡腾片、苦参泡腾片等)以及生物制品泡腾片，比如重组人干扰素阴道泡腾片等。

 

二、泡腾片优劣势分析

 

泡腾片在中国市场的发展，与其具备的优缺点密不可分。从其优点而言，因其速溶于水，并通常添加了香精和调味剂，口感好，适合儿童、老年人以及吞服困难患者服用。另外其偏酸性，增加部分药物稳定性和溶解性。由于崩解产生的大量泡沫增加了药物与病变部位的直接接触，更好地发挥其疗效作用，可用于口腔疾病治疗或外用型产品，如阴道或直肠泡腾片。

 

但是，在发展过程中，也有一些限制性因素困扰着其发展，如生产工艺复杂，难度大；包装要求严格，防吸潮；需溶解后口服，不能直接吞服等。

 

三、产品生产难点以及整体解决方案

 

泡腾片产生气泡过程并快速溶解的工作原理。

 

– 泡腾剂由可溶性有机酸和碱金属碳酸盐组成，其中一种通常是API。如果该混合物与水接触，则形成二氧化碳。

 

所用酸和碱的典型实例包括：柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾

 

典型的反应过程是：

 

酸+碳酸盐 →CO2↑ +酸性盐+ H2O

 

例如：

 

柠檬酸+3NaHCO3 →3CO2↑+ 柠檬酸盐+3H2O

 

作为片剂的分类，核心的工艺自然体现在片剂的压制过程。一款产品在被压制前，其原始物料和辅料是否适合于压片，通常会有很多指标对其进行分析考量。包括：物料的水份测定、粒径的分布、流动性、形变特性等物理性能。

 

通常作为压片的初始物料，会通过以下几种主要形式进行处理：

 

首先是粉末直压，粉末直压是目前生产环节最简单，厂房占地最小的生产模式。但通常需要选择可压性较好的辅料如十水乳糖或直压型微晶纤维素等，往往辅料成本也较高，且当流动性不好时，需要添加一定比列的硬脂酸镁作为润滑。目前在泡腾片生产领域，有较大比例的产品采用粉末直压的形式进行生产。

 

药物粉末，例如活性成分和赋形剂，通常含有广泛的粒径分布。造粒用于将细粉末转化成尺寸一致的较大颗粒，这可以在随后的生产步骤中更容易地加工。制粒是泡腾剂型开发和后期制造的关键步骤。作为制粒的主要形式干法制粒和湿法制粒，都较多的应用到片剂压制的前期处理工序中。当然从生产的步骤上，干法和湿法显然比粉末直压形式多出了很多环节，且一般也需要最终再添加部分辅料等再进行总混。

 

1、制粒工艺

 

当物料的压缩性低、可压性差且流动性差的时候，想实现粉末直压是不可能的。这时候，就需要制粒来改变物料特性。通过制粒工艺，改善其流动性、增加其堆密度、改变可压性。同时还可以减少细颗粒的比例。

 

制粒前和制粒后，因改变了流动性，故物料的充填性会得到极大的改善。而充填性具体的表现影响即最终片重的差异度控制。故干法制粒和湿法制粒被用来对不适合直接压片的物料进行处理加工。

 

压片的过程，其实就是颗粒重组的过程，颗粒重组，英文成为Particles rearrangement。 从字面含义即可理解为，对颗粒的原有结构进行重新组合。影响到颗粒重组的主要因素，包括了颗粒的粒径分布、形状和相互摩擦力等。

 

干法制粒的过程，是利用两个辊压轮，对经过其的粉末状或颗粒状物料进行挤压，使其成型带状或块状物，是通过压力的方式使物料进行一定结合，其后在通过研磨整粒将其制成约定尺寸的颗粒。

 

当涉及更具反应性的泡腾产品的制造时，由于泡腾组分在没有钝化的情况下被压实，因此它不太适合。该钝化步骤对于稳定反应性成分并在制造、运输和储存期间保持产品质量很重要。因此，需要更先进的技术来加工颗粒用于泡腾片的生产。(钝化形成颗粒表面的氧化膜)

 

湿法制粒的过程

 

在湿法制粒过程中，通过喷液即粘合剂（如聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、改性淀粉、明胶等）将物料进行润湿后通过连续搅拌使其成团，再通过旋转剪切刀对其进行高速率的切割制成较小的粒状物。其后通过整粒、干燥完成制粒的过程。

 

不同工艺，其各有优劣势。

 

比如粉末直压，虽然成本环节较少，但因其对辅料要求高且需要处理工序，另外添加糖醇用于增加化学稳定性但会导致生物利用度的下降。目前仅限于在食品类泡腾片采用。

 

干法制粒无法有效在颗粒表面形成钝化后的氧化膜，后续压片后难以完全溶解，口感较差。湿法制粒主要因为生产能耗高且采用有机溶剂后需要考虑防爆等需求。

 

以上所述的所有生产模式，均需要低湿环境(相对湿度<15%)，因此会增加生产成本、职业防护要求。

 

所以较为推荐的是一步制粒工艺，即流化床制粒技术。流化床制粒，因其工序相比封闭、对环境温湿度要求较低，物料混合均匀且制粒后颗粒的密度相对较低，在泡腾片遇水后的快速溶解。

 

流化床，其核心的组件或单元一般而言，分为三大部分，其一是底盘系统，即气流分配板，按技术类型划分，又可分为乌斯特Wuster导流柱形式，以及不含金属导流柱形式的底盘类型，其发展一般被认为从丝网结构到机械冲孔式底板再到激光开槽或开孔形式。简单而言，从早期的无法确定孔径的丝网结构，发展到现在主流的精准开孔、开槽的加工工艺。

 

乌斯特导流柱，目前主要用于底喷包衣技术制备微丸等。第二的核心组件是喷液系统，即我们通常所说的顶喷喷枪、底喷侧喷喷枪。结构一般包括两部件或三部件喷枪结构，一般均是通过气压对粘合剂液体进行雾化进行喷射。第三个核心组件就除尘过滤系统，其包括了管式过滤器、带式过滤器等，一般采用反吹确保过滤器不被堵塞可持续使用。

 

目前市面上常见的几种流化床制粒或包衣技术中，比较有代表的分别为：

 

顶喷式制粒，其利用底部丝网或孔状底盘承载物料，颗粒随空气运动而被托起，因丝网或孔无法对空气运动进行定向，物料在运行过程中，呈现无序状态。同时由于物料向上、粘合剂向下，对向的运动方式，会造成过滤袋容易出现堵塞、粘合剂不均匀、喷枪易堵塞等问题，制粒效率较低。

 

乌斯特底喷技术，包括一个“上升床”，即利用金属套筒内的较高气流量使物料被向上托起，一个“下降床”即金属套筒外的较低的气流量使物料通过重力自动下落，并在托起的过程中，采用自下而上的喷枪形式对运动中的物料进行喷射，实现颗粒/微丸的包衣过程。主要出现问题是金属套筒内易形成静电堆积，导致物料结块，另外较大的流化床，需要数个甚至多达20个金属套筒，喷液的均一性是最大的挑战。

 

底喷制粒，目前使用的第三代技术，底喷包衣无金属导流筒技术的应用，在很大程度上改变了制粒效率和颗粒均匀度问题。底喷制粒技术，一般采用受控螺旋风对物料进行定向托起。如Romaco的专利技术，采用了环状导流板，利用环与环的间隙进风，物料随风有序运行，颗粒饱满，均一性高。且无论流化床大小，均采用单一环状喷枪，杜绝了包衣液或粘合剂喷射不均匀的现象。

 

关于喷枪技术的对比。

 

以Romaco为代表的旋转式喷枪，其包括了喷枪的进液和进气管路，并通过压缩气体的较大压力和流速将包衣液在喷口处瞬间雾化喷射。可见其进气和进液都是采用环间层次。在物料运行过程中，到丸芯因重力降落时，正处于喷枪前端，因此其包衣效率高，而干燥行程更长。比如做空白丸芯载药，增重比例相对要高很多。

 

 

Wuster金属导流筒结构形式的底喷技术。在物料通过下降床下落后，会形成较多的堆积，下部的颗粒通过导流柱底部形成的微负压流动进入导流筒内，而大量的物料会在进入之前受到重力挤压，同时由于干燥的行程短，湿颗粒在此就不断板结，最终就形成了所谓的“榻床”现象。即物料行程环状结块，生产过程不得不终止。同时，由于喷枪采用锥形开口向上发散，在喷枪口的液滴较大，易粘结物料形成喷嘴堵塞或节须。

 

通过Romaco的流化床一步制粒工艺，我们可以看出，传统制粒工艺片面的变化较为明显，在制粒过程中，因干燥形成长，造成较多的二氧化碳提前释放，片面出现可见麻点。而通过钝化反应形成一定氧化膜后，片面的变化可被忽略不计。该测试的条件是将药片在经过铝箔密封包装后，在进行90℃和持续60分钟的加速试验后得出。

 

同样，在拆袋之前，因为二氧化碳的提前释放，包装袋会鼓起。

 

2、压片工艺

 

那么，当拥有了好的颗粒，接下来压片是否就变得简单了呢？对于泡腾片的生产，压片的过程中，冲具是尤为关键的一点。对比普通药片，泡腾片，由于其片面较大，物料易吸潮等特点，在压片过程中，往往会出现裂片、碎片、粘冲等一系列问题。首先来看压片的整个过程。

 

 

 

旋转式压片机的运行过程和原理。压片机包括了填料器、定量的填料导轨、两组压轮（分别为预压和主压单元）以及最后的出片器。

 

为了确保所有的片重均匀，即在一定条件下控制所含药物的含量均匀，我们需要对优化流动性后的物料充填进行控制。一般而言，在Romaco的压片机中，通过5个运行工序可完成药片的压制。

 

①通过导轨下拉冲具，实现过量填充，其目的是为了避免中模顶部物料平面出现离心倾斜或表面张力影响中模内物料总量。

 

②重新定位，即快速将多余物料顶出，即下冲向上运行2mm，实现按工艺确认的填料深度调节。去除掉多余的物料后，中模内的总量即非常准确并可重复。

 

③而后进行到预压和主压，最终通过下冲再次上提，将中模中定型的药片排除完成压片过程。

 

再来看一下这五个运行工序在压片机的具体位置。请记住两点，一是重新定位填充对片重控制尤为重要，其二是，不要忽视预压的重要作用。

 

在泡腾片的压制缺陷中，比较常见的即出现裂片、掉边等情况。电镜扫描的图片可以看到明显的断裂层存在。一般而言，这有两个原因导致缺陷的产生。其一是中模内颗粒在受压力时，空气来不及在瞬时被排出，空气存在于缝隙内，即会造成片面残缺。其二是由于压制过快，即瞬时的压制超出了颗粒的脆性范围，导致物料无法很好的结合而产生破裂。

 

物料的压制变化

 

我们可以把颗粒的形变笼统分类为弹性和塑性两种，弹性形变物料受瞬时压力后，会有较大的反弹形变，塑性形变物料则易于定形。当压制力超出了物料的脆性时，即颗粒或晶体的纤维被挤压断裂时，对物料造成脆性破坏。因此，压制过快会导致颗粒的破碎，从而造成塑性形变降低，最终物料受压回弹。

 

在什么情况下，会说压制过快，或如何改变压制过快的事实，这与冲具息息相关。这是目前欧洲标准的冲具规格，一般分为4种中模，和2种冲杆。冲杆的区别主要在于其“蘑菇头”的大小。先记住这个差异，稍后还会提到一个关键的参数和指标，与其相对应。

 

除了目前所用到的欧洲标准，还有美国标准和中国国标。国标目前主要也是参照了欧标来定。除了标准冲具以外，还有大量的非标冲具、定制冲具。其存在包括历史原因和解决要求的定制型冲具。

 

如目前Romaco旗下压片机Kilian在压制泡腾片时，除常规的欧标EU-D冲具外，还会用到定制的F441或者28/41冲具。其最大的区别就是冲杆顶部蘑菇头平面的直径。最大的28/41冲具，其最大的平面直径达到27mm，是EU-D型冲具的1.49倍。这里有个词，叫做“保压时间”。

 

保压时间就是刚刚提到的一个关键指标。保压时间，是指物料处于被压缩的持续时间，其与冲具的顶部平面和设备的转速相关。简单而言，可假定其为最大压力峰值的90%或更高。图中可见，压轮与冲杆顶部平面接触达到压力峰值的时间其实相对较短。与整个冲头的持续接触时间相对更长一点，称之为接触时间。

 

保压时间为什么重要，就是因为颗粒在进行重组过程中，需要考虑不破坏其脆性而实现良好的结合，压制的时间需要相对应的拉长。保压时间与哪些参数相关，如何来获取计算？为了简化这个计算方式，推演出的最终公式。其包括冲台的转速、冲台的直径、冲杆蘑菇头的平面直径这三个主要的数据。60000代表毫秒，因为在高速压片机生产时，单片的时间往往只能用毫秒为单位来计算。

 

以目前市场上保有量最大的一款高速压片机K720为例，其拥有712mm的冲台直径(中模圆形所在圆的直径)，选用B型冲具时，顶部直径9.65mm，设备按转速70转/分钟运行时，所计算的保压时间为3.698毫秒。即为在不到4毫秒的时间里，即完成一片药片的保压。也就是说在不到4秒的时间，有超过100片药片，需要达到最大的压力峰值并持续保持最大压力。

 

作为延长保压时间的方式，根据公式可知，因冲台大小固定，可变的数据为压片机冲台旋转速度和冲杆的顶部平面直径两个。降低转速，意味着产量的下降，这并非适合的方式。那么通过改变冲具的规格，如这个计算表可见。在同样是70转/分钟的情况下，定制F441冲具，因为其拥有更大的蘑菇头平面，可轻松的将保压时间从3.7毫秒，延长是9.2毫秒。保压时间的延长，自然改变了颗粒的瞬时受压，减少了脆性破坏现象。

 

有了好的冲具解决方案，接下来就要考虑整体的压片过程控制了。压片的主要挑战包括：湿度控制、粘冲现象、排片力高、药片脆性大等系列问题。

 

房间的湿度，通常会控制在一个较低的限度，当然低温低湿对于人体舒适度是一个极大的挑战。对此，一方面加强压片机的整体密封性，确保湿度易控，其二考虑各部件易清洁，残留物料堆积形成黏连。其次，Romaco压片机拥有独有的控温技术，可从压片机内采用温度控制单元和特殊设计材质，确保压制过程中避免温升过高。

 

针对粘冲，较为传统的解决方案包括了冲头表面处理工艺，典型的处理方式包括表面安装橡胶垫片。其工作原理是当药片在压制时，冲具表面的橡胶垫片也在被压制。

 

当药片被释放（从压力中），橡胶垫片（已被压制的）回弹膨胀，这个回弹膨胀运动过程将粉末和冲头表面进行分离。

 

因其使用成本较高，很难适用于大规模生产。

 

目前较为先进的方案是采用硬脂酸镁喷雾形式。

 

一个外部增加的硬脂酸镁喷雾系统，可将硬脂酸镁进行雾化并喷涂在冲头表面。喷涂的硬脂酸镁层形成润滑效果，将药片从冲具表面进行分离；

 

– 无需橡胶垫片(仅对冲具表面进行镀铬处理)；

 

–  药片表面始终光洁平整；

 

–  无需在粉末/颗粒中添加硬脂酸镁，其意味着：

 

–  硬脂酸镁耗用量更小/提高药片硬度/缩短药片溶出时间；

 

最大的挑战是，需要严格控制硬脂酸镁的喷涂量，过量的硬脂酸镁，因其极强的疏水性，随泡腾片溶解后，会在水面形成一层膜，影响产品的外观。

 

目前Romaco所采用方案是定量雾化喷涂，所采用的喷涂系统包括了微量定量阀和喷嘴，通过时间压力控制进行微量喷涂，电磁阀控制运行行程，确保压片机旋转时，仅针对冲头和中模内壁进行极微量的喷射。

 

排片力是指药片压制完成后，冲中模中通过下冲上提顶出药片时的力量，一般意义上，因为泡腾片较大，片子侧面与中模内壁摩擦力较大，会导致排片不畅。通常出现的问题包括:排片导轨磨损较快，生产成本增加，另外药片在顶出中模后因为侧向受力大，容易分层。

 

Romaco针对这类故障的解决方案包括将中模上开口做大，减少药片侧边摩擦力外，可针对下冲安装特殊的润滑装置，确保其在上下位移过程中减少阻力，延长导轨使用寿命。

 

汇总而言，针对泡腾片的压制过程，我们通常建议需要进行以下几点的考量来进行优化：

 

预压力检测 = 为必选项，用于防止药片分层（预压用于将物料中空气排出）；

 

排片力监控 = 泡腾片通常尺寸更大 = 20~25mm片径，排片力会较大；

 

启动阶段填料系统 = 用于在设备初始启动阶段无需停机(因填充物料时过度填料而出现压力过大)，在使用该系统时，初始阶段的填料量减少直到压片机达到预定速度，填料轨道回到预设值； 

 

冲具和中模：建议选用 EU1”-441 冲具，其具备更大的冲杆顶部直径，可显著提供泡腾片压制时的保压时间（物料实际被压制时间提高50%）

 

在压制成型后，泡腾片进行后续传输单元。因泡腾片具有易吸超、较为松脆，故药片的传输需要考虑避免药片与药片碰撞、药片与机械碰撞。

 

普通片一般采用上旋式筛片机来进行药品输送和表面除尘去除毛边。泡腾片，我们为其专门定制了水平真空式定点传输带，其确保了药片在下料过程中无碰撞，且依然通过金属检测可进行到后续环节。

 

一个好的泡腾片，可以通过对物料和压制工艺的优化而得到，一款好的泡腾片，绝非简单的产生气泡那么容易实现。Romaco在欧洲国际为高端市场提供了数百台套装备用于泡腾片的生产制造，为我们不断优化其工艺提供了坚实的实践验证。

 

3、内外包装以及连续化制造分析

 

泡腾片面临新的挑战，因为其稳定性差

 

在泡腾制剂中含有酸源和碱源，只要有微量的水的存在，很容易引发酸碱反应，影响制剂的稳定性。那么后续的包装转运是确保泡腾片最终品种保证的防线。

 

目前主要的包装形式包括塑管/铝管多片包装、铝箔密封单片包装两个主要形式。在塑管包装方面，由于塑料包装物的气密性受限，通常在包材内加入干燥剂是主要的发展趋势。干燥剂的加入，有两种形式，其一是在盖内嵌入干燥剂硅胶颗粒，其二是在管内壁涂覆干燥剂。

 

目前在国内，依然还有大量的包装形式是通过在药片包裹一层铝箔纸，再装管。自动化程度低，成本高，且开封后，保质期非常短。

 

压片成型后，出片通过缓冲转盘将药片排列成多通道，并以此进入到装管工位，装管的数量一般可实现3~25片的调节，最高的生产速度可实现每分钟200管，20万片每小时的包装量。在包装线上可同时集成条码扫描、批号打印、加盖等，并可连线完成装盒包装。

 

需要重点提到的是，因为泡腾片本身松脆，在进入药管的同时需要考虑防止叠片、立片的出现，还要考虑落片冲击力造成的药片破碎现象。所以Romaco定向开发了一种专利式包装形式，即旋转式分装。在药片落入包装管时，包装管处于高速旋转状态，药片进入后，沿着管壁螺旋下降，同时由于离心力作用，药片逐步呈水平装叠加。因此可确保药片包装的完整性和数量准确性。

 

作为后包装工序，泡腾片的装盒形式多种多样，一般包括了单管、双管、多管方式，包装盒包括了侧装、顶装、在线折盒包装、陈列包装等。Romaco也依据产品的需求，开发了一系列可满足不同包装需要的订制化生产线。

 

目前针对一些高附加值的泡腾片产品，单片式铝箔包装越来越受到关注。同样的，尤为关键的是，在包装过程中，如何确保药片不受到挤压碰撞产生破碎以及产品包装的密封性是主要考量的关键。目前Romaco所开发的高速泡腾片单片包装生产线，可实现最高4000片/分钟，即24万片/小时的包装速度。

 

Romaco也联合各种包装供应商，针对客户的特殊需求，定制了一系列适用于极易吸潮的产品所用的铝箔包材。该包材由著名的Amcor集团提供，其在复合膜材挤出生产线上，增加了干燥剂喷涂单元，确保在包材内涂覆均匀的干燥剂，可有效阻隔空气中的水份侵蚀。通过长期稳定性测试，泡腾片的存储时间，最长可达8年以上。

 

包装好后的药板，可通过柔性传输形式进入到后续装盒单元，从而实现从压片到装箱的无人化、少人化生产。实现连续制造提升效率。

 

Romaco为知名的药业GSK交付了目前全球非常高速的泡腾片连续生产线，该单条生产线即包括了3台高速压片机、2台高速铝箔包装机、1台高速装盒机。整线产能为70万片/小时。而在中国，我们也已经交付了首条连续生产的泡腾片生产线，产品已经上市。

 

四、总结

 

总体而言，制药装备的发展，无论是在自动化、无人化、连续化还是智能化方面的提升，其始终离不开，也不能离开以产品工艺为导向，脱离了产品工艺的所谓方案最终也将被市场所淘汰。新型药剂的开发也是一样，以提高产品生物利用度、产品安全和患者依从度才是我们制药人需要花大力气去研究与解决的。结合了药品的工艺与装药装备的匹配度，以解决现行生产难点和优化产品品质而提出的整体解决方案，将成为未来的整体发展趋势。