前言

真空冷冻干燥(freeze-dryig，FD）技术是近年来发展起来的一种技术类型，现阶段已经在各行各业得到了广泛的应用。对于医学界而言，真空冷冻干燥技术可以有效地应用于生物制药领域，进一步提升药品的生产质量。在生物制药的长期发展过程中，药品的保存问题一直困扰着人们。将真空冷冻干燥技术应用到生物制药领域，对药品进行适当的处理，可以有效地保障制药环境以及药品保存环境，促进现阶段生物制药技术的发展[1]。

一、真空冷冻干燥技术在生物制药方面的运用措施

水可分别以固态、液态和气态3种状态存在，当大气压降低到一定程度（610.5Pa）时，水的沸点与冰点重合，此时水分子可以在低温条件下实现由冰到蒸汽的直接转变，这个过程被称为水的升华。FD技术是通过将湿物料冻结至共晶点温度以下，利用水的升华原理，在低压条件下直接去除物料中水分子的干燥技术，并通过真空系统中的水蒸气冷凝器捕获物料中升华出的水蒸气，从而获得贮藏期长、体系稳定且营养功能完整的脱水产品[2]。

冻干过程主要可以分为三个阶段，分别为预冻阶段、升华干燥阶段（第一阶段干燥）与解析干燥阶段（第二阶段干燥）[3]。

1.在预冻阶段的应用[1]

在预冻阶段，需要对原料进行有效的冻结处理，让原材料的温度在有限的时间内，降到共晶点之下，这样可以为升华阶段的试验打下良好的基础。但是由于原料的内部成分以及冻结的温度不同，需要尽可能地找到一个合理的冻结温度点，以此形成合理的原料共晶点。

在实际的冻结过程中，还需要严格控制冻结反应的衰减，同时还需要对冻结的速度进行合理的控制，以免在冻结的过程中出现冻结不透彻的问题[5]。冻结的速度能够直接影响到物料内部的冰晶大小，也直接影响到升华的实际速率。因此，在使用过程中，就需要严格控制好冻结的反应过程。通常情况下，在进行冻结的过程中，需要将反应时间控制在1～3h，以此保障物料得到较为彻底的冻结。

2.在升华阶段的应用[4]

真空冷冻干燥技术在生物制药中的升华阶段应用效果较为显著，需充分考虑到物料的实际情况，干燥任务主要在无水的环境下进行，逐步对原料冰晶进行升华处理，为了提升原料处理的质量，要正确处理出现冰晶溶化的问题，需要根据升华的实际情况及时暂停，为此要尽量避免出现冰晶熔化的现象。实时对冰晶周围的水蒸气进行监测，并由专业的仪器设备对水蒸气含量进行测试，要与冻结点的饱和蒸气压进行比较，要保证前者低于后者。

真空冷冻干燥技术在升华阶段中的有效应用可以实时根据物料中水分的实际情况进行及时的消除，有助于从整体上提升物料的干燥速度。同时，升华阶段需要具有一定的热量支撑，要将供热气压保持在最佳水平，并由专业的技术人员对温度进行实时的控制，在此环节中，需要将物料进行准确的分类，根据物料的品种对升华时间进行设置，有助于提升物料的干燥程度[6]。

3.在解析附阶段的应用[4]

真空冷冻干燥技术在生物制药解析附阶段中的应用主要是指，对物料进行干燥处理，通过升华的原理，将物料中的水分蒸发，此时出现的缝隙中会存留一些水分。为了防止对后续干燥处理造成影响，此时要将物料的缝隙中存在的水分进行处理，借助解析附的优势进行操作，控制好物料中的含水量，一般在2%左右为最佳。

首先，注重对解析附物料以及板层温度进行研究，物料的温度会随着区域温度的变化而变化，二者之间呈现出正相关的关系，逐步缩短温度，并与许可温度进行比较，有助于保证冻干环节的完整性。在解析附阶段，崩解变性现象时有发生，要对物料的温度进行控制，将其控制在崩解温度以下。调整好板层的温度，保持干燥室的压力在最佳区间，通常在20～30Pa。再次，解析附阶段的时间是关键，由于物料形状之间存在差异性，解析时间与生物药品类型有关，在此环节中需要通过实验来进行具体的确认。在干燥的过程中，不同生物药品中的含水量差异较大，为了缩短解析时间，可以适当提高含水量，并充分考虑到冻干机的性能，要科学地控制好冻干机板层的温差、真空度，尽量缩短解析干燥时间。

二、真空冷冻干燥技术在制药工业中的应用

1.在中药材的加工与保鲜中的应用[7]

冷冻干燥法在食品、生物药品的良好发展为其在中药材领域的应用提供了可能。采用冷冻干燥技术可较好地保持中药材的颜色、气味、外观等性状和品质，避免热敏性成分的氧化分解，最大限度地保持药物的活性，拥有其他干燥技术无可比拟的优越性。

以地黄为例，鲜地黄、生地黄、熟地黄是临床地黄常用品，在炮制过程中环烯醚萜苷类成分易水解[8]，同时炮制后变得坚韧，难折断，限制了临床使用。而冷冻干燥技术可有效解决此问题，冷冻干燥后可抑制有效成分环烯醚萜苷类成分的水解，保持颜色鲜明，质地疏松。谭丽媛等[9]通过分析冻干地黄、生地黄HPLC指纹图谱发现，两者之间的差异主要在于化学成分含有量的不同，表明冻干地黄比生地黄能够有效保留活性成分。梓醇作为环烯醚萜苷类化合物代表性成分之一，在抽真空冷冻条件下的鲜地黄中质量分数最高[10]，为最大程度保留有效成分，提高药效，应在真空低温条件下加工干燥地黄，这从侧面佐证了真空冷冻干燥技术的优势。

2.在西药制剂中的应用[11]

真空冷冻干燥技术在西药制剂中的应用中已经发展成为一种十分成熟的技术。现阶段，我国很多的大型西药制药厂都拥有真空冷冻干燥设备，利用该项技术使西药的存储和质量都得到了大幅度的提升，其次在药物的稳定性上也发挥了一定的作用。例如：在临床上治疗高血压的常用药氨氯地平，在采用口服方式服用时会发生较大的肝脏首过效应，严重影响生物利用度，产生较高的胃肠道反应。但是通过真空冷冻技术将其制成苯磺酸氨氯地平柔性纳米脂质体，就可以避免首过效应，提高用药效果。其次真空冷冻技术可以实现粒子的均匀分布，提高药物的稳定性。

3.在中药制剂中的应用[7]

冷冻干燥技术为中药制剂的发展提供了可能，可有效提高制剂的稳定性。冻干粉针的出现解决了某些需要静脉注射但在水中不稳定的中药复方或单方在临床应用上的问题，同时质地疏松，加水后可迅速溶解。如银杏叶提取物制备成冻干粉针，并在高温、高湿等条件下连续放置10d，研究结果表明各项指标均无明显变化。

真空冷冻干燥技术是解决脂质体稳定性的最佳方法，在一定程度上降低不良反应[12]。如将葛根总黄酮纳米混悬液制备成冻干粉，可显著提高其溶解性、稳定性和生物利用度[13]；将斑蝥素制备成脂质体冻干粉，其结构疏松，外形饱满，色泽均匀，复水性较好[14]。但在冷冻干燥时也会对脂质体磷脂双分子层有一定的破坏，需选择适宜的冻干保护剂。

参考文献

[1]夏雪倩．浅谈真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用[J]．现代盐化工, 2021，（1）：76-77．

[2]毕金峰，冯舒涵等. 真空冷冻干燥技术与产业的发展及趋势[J].核农学报,2022,36（2）：0414-0421.

[3]Sundaramurthi P,Suryanarayanan R.Calorimetry and complementary techniques to characterize frozen and frozen-dried systems[J].Advanced Drug Delivery Reviews,2012,64(5):384-395.

[4]李佳昕.真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用[J].化工设计通讯，2020，46（1）:216-218.

[5]马娇,唐远菊.云南野生菌真空冷冻干燥技术研究[J].现代食品，2020，（17）：105-107.

[6] 李仲艺.真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用分析[J].中国新技术新产品，2018（1）：76-77.

[7] 刘松雨，黄勤挽等.冷冻干燥技术在中药领域的研究进展[J].2022,53(3)：930-936.

[8] 陈金鹏,张克霞等.地黄化学成分和药理作用的研究进展[J].中草药,2021, 52(6):1772-1784.

[9] 谭丽媛,陈瑾等.冻干地黄、生地黄HPLC指纹图谱[J].中成药, 2020, 42(9): 2520-2523.

[10]张科,郭建华等.不同处理方法及影响因素对地黄中梓醇量的影响[J].中草药,2013, 44(7):896-899.

[11]刘彦昌，于辛等.真空冷冻干燥技术在制药中的应用[J].临床医药文献电子杂志，2020，7（41）：194.

[12]王小宁,贾慧婷等.水飞蓟宾前体脂质体的制备及其质量评价[J].中草药, 2017,48(7):1314-1320.

[13]王治平,周群等.口服葛根总黄酮纳米混悬液冻干粉的制备及其4种有效成分溶出度考察[J].中草药,2014,45(5):635-641.

[14]乔勇,唐颖楠等.斑蝥素半乳糖化脂质体冷冻干燥工艺及性质研究[J].中国中医药信息杂志,2019,26(10): 70-75