我国实施湿热灭菌药品参数放行可行性研究

Feasibility Study of Implementing Parameter  Release of Moist Heat Sterilized Drugs in China

 

摘  要 Abstract 

 

本文从湿热灭菌药品国际实施参数放行的背景与现状、国内实施参数放行试点进展情况、我国实施参数放行的可行性评估以及下一步监管工作的建议4 个方面进行论述，为湿热灭菌药品参数放行在我国的进一步实施提供科学依据。

 

This paper discusses the background and current situation of parametric release of moist heat sterilized drugs implemented worldwide, the domestic progress of implementation on parametric release, the feasibility assessment of this implementation in China, and the recommendations for future regulatory, which provides a scientific reference for accelerating the implementation on parametric release of moist heat sterilized drug in China.

 

关键词 Key words

 

参数放行；无菌药品；湿热灭菌；监管科学；可行性

 

parametric release; sterilized drug; moist heat sterilization; regulatory science; feasibility

 

基金项目

 

2020 年中国药品监督管理研究会课题：湿热灭菌药品参数放行实施可行性研究

 

美国食品药品监督管理局（FDA） 的符合性法规指南CPG 490.200《参数放行– 最终湿热灭菌的注射用药物产品》（Parametric Release of Parenteral Drug Products Terminally Sterilizedby Moist Heat）将参数放行定义为一种无菌保障放行程序，其通过证明对灭菌工艺的控制使企业能够使用定义的关键工艺控制数据代替无菌检查，以实现 21 CFR211.167(a) 的要求[1]。《美国药典》<1222> 定义参数放行是依靠过程控制代替成品检验的一种放行方式，以确定产品的安全性、纯度、有效性和含量达到商业或临床使用的要求。参数放行的基础是在生产过程中能符合并保持与产品关键质量属性相关的工艺条件。工艺控制将取代对最终产品无菌性的检验。

 

药典无菌检查方法存在统计学和灵敏度方面的局限性，而参数放行是用过程控制的方法将这类产品的风险控制措施前置，最大程度地保证产品的无菌质量[2]。

 

基于对参数放行在国际上的应用和实践的研究，结合我国自身情况，本文对我国实施参数放行的可行性进行了讨论并提出实施建议。

 

1 国际实施参数放行的背景与现状

 

在20 世纪60~70 年代的英国、美国，大容量注射剂污染引起多起严重不良反应事件，造成了患者伤害甚至死亡。例如，1972 年英国德旺波特医院制备的静脉注射剂经消毒后有部分药液未达到无菌要求，造成6 人因败血症死亡。1976 年美国会计总局统计：1965~1975 年期间， 大容量注射剂因质量问题的召回事件超过600 起， 有410 人受到伤害且造成54 人死亡。FDA 曾成立专门调查组对该类事件进行调查，调查结果是涉事的相关产品批次，放行时的无菌检查是合格的，但实际原因是灭菌设备和灭菌工艺的不完善等造成的。因此，造成污染的主因是生产过程失控[3]。FDA 在调研分析过程中得出另一个结论，产品需要进行检验，但是检验并不能100% 确保产品的质量。因此，开始强调生产的过程控制。1976 年，《大容量注射剂制造、加工、包装或储存的生产质量管理规范》（Current Good Manufacturing Practice in the Manufacture, Processing, Packing, or Holding of Large Volume Parenterals for Human Use）经FDA 审核发布，开始提出对生产过程，特别是灭菌过程进行验证，来确保注射剂产品达到无菌要求。由此，也开始引出关于无菌检验的局限性问题。

 

与此同时，制药行业的质量管理体系在发展中得到了提升和完善。20 世纪80 年代初，在美国有学者通过统计分析，发现了无菌检验的局限性。即当无菌检查中检测20 个样品时（20 个是药典规定的常规样本量），如果产品染菌率为1%，通过100 次无菌检查，大约会有82 次结果合格。也就是说，无菌检查有高达82% 的机会可能检不出1% 的染菌品，从而错误地放行了这些染菌品。如果染菌比例更低，则更难通过无菌检查被检出。因此，最终产品抽样检验的结果无法完全证明整批产品的无菌性，对于10-6 的无菌保证要求来说，应当主要依靠严格系统的生产过程验证和控制。于是，美国百特公司率先开启对实施参数放行的探索并向FDA 提出申请。1985 年1月，美国百特公司约40 个输液和腹膜透析液产品被FDA 首次批准实施参数放行，至今已有37 年。

 

1.1 美国实施参数放行概况

 

1987 年，FDA 颁布了指导FDA 审评员和检查员进行参数放行申请的资料审查和现场核查的符合性法规指南CPG7132a.13。

 

1999 年， 美国注射剂协会（PDA） 率先制定了TR-30 技术报告《采用湿热灭菌法最终灭菌的药品和医疗器械产品的参数放行》（Parametric Release of Pharmaceutical and Medical Device Products Terminally Sterilized by Moist Heat） 用于指导参数放行的实施，并于2012 年进行了更新。之后全球制药公司开始参照TR-30 开展参数放行工作。

 

2010 年，FDA 颁布了《人用和兽用药品的湿热灭菌过程参数放行的申请和文件递交》（Guidance for Industry for the Submission of Documentationin Applications for Parametric Release of Human and Veterinary Drug Products Terminally Sterilized by Moist Heat Processes），用于指导行业进行参数放行的申请资料的准备。

 

2012 年，FDA 修改了1987年颁布的符合性法规指南CPG7132a.13， 更新编号为CPG490.200《参数放行- 最终湿热灭菌的注射用药物产品》，用于指导FDA 审评员和检查员进行参数放行申请的资料审查和现场核查。

 

《美国药典》<1222> 阐明了无菌检查在灵敏度和统计学上存在局限性，不适合最终灭菌的经评估受到低水平污染的产品。参数放行的基础是证明在生产过程中能达到并保持与产品关键质量属性相关的工艺条件, 对无菌质量可采用过程控制的方式取代对终产品的无菌检查[4]。

 

PDA TR-30 技术报告对参数放行作了详细的定义并提供了企业应用指南，主要内容包括[5] ：①参数放行程序要素：质量风险管理、人员、产品设计、生产工艺设计（产品生物负载监控、产品隔离、灭菌系统设计和灭菌工艺考量）、生物指示剂检定。②工艺开发：装载的定义、运行参数的确定。③设备确认及工艺验证。④持续工艺监控：装载放行、变更控制、再确认和再验证、有计划的预防性维护。⑤递交文件：风险评估综述、灭菌工艺描述、制造工艺描述、灭菌工艺验证综述、无菌产品放行规程、用于风险评估的先前制造经验。

 

1.2 欧盟实施参数放行概况

 

《欧洲药典》<1.1> 明确对最终产品的检测可用过程分析技术和（或）实时放行测试包括参数放行所替代。

 

2002 年，欧盟人用药品委员会（CHMP）开始为最终灭菌的无菌药品实施GMP 附录17《参数放行》。2009 年，欧盟希望将参数放行的应用范围扩大到其他药物剂型，发布了《实时放行测试指南》（Guideline on Real TimeTesting Release）， 于2012 年10月1 日生效。2015 年9 月15 日，欧盟委员会欲取代2002 年的GMP 附录17《参数放行》， 发布了《人用与兽用药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practices for Medicinal Products for Human and Veterinary Use）GMP 附录17《实时放行测试（征求意见稿）》。该修订版最终于2018 年正式发布，名称为《实时放行测试和参数放行》（Real Time Release Testing and Parametric Release）， 基于过程分析技术、质量源于设计和质量风险管理原则在药物开发和制造中的应用进展表明，与单独的成品测试相比，将过程控制与及时监测和验证预先建立的材料属性相结合，可以为产品质量提供更大的保证，故而GMP 附录17 的应用范围被扩大到包括口服固体制剂等的其他药物制剂[6]。

 

1.3 日本实施参数放行概况

 

1997 年，对利用湿热灭菌、电力辐射灭菌等灭菌方法的无菌医疗器械，日本开始采用参数放行替代无菌检验。

 

1999 年，为研究参数放行在无菌药品中的应用，日本开始转化实施ICH Q6A指导原则。2001年，《日本药典》凡例中明确当有高水平的无菌保证持续保持时，根据对生产工艺验证的研究和过程控制的记录，可以省略通常产品放行所需的无菌检查。在《日本药典》“最终灭菌药品的无菌保证”的章节中定义参数放行：“基于验证结果的生产记录和灭菌工艺关键参数评价的放行程序，而非基于成品检测结果的放行”[7]。

 

2016 年，“最终灭菌药品的参数放行”以指导原则的形式正式收载于《日本药典》，对行业采用湿热灭菌和辐照灭菌工艺的无菌药品实施参数放行给予指导。2019 年，日本加入国际药品检查组织（PIC/S），而PIC/S 已有相关的参数放行指南，所以《日本药典》增补本（Ⅱ）中删除了“最终灭菌药品的参数放行”指导原则的相关章节。此后，又将“实时放行和参数放行”的概述要求引入到“G10 其他变更：原料药和制剂质量保证基本概念”章节中。表明参数放行是依据灭菌过程的参数，而不是无菌检查的结果来放行终产品。利用参数放行产品比使用有限的样品进行无菌检查的放行在无菌保证方面更为可靠。当参数放行的过程参数不符合设定要求，后续不能以成品的无菌检查合格结果来放行产品。另外，即使采用参数放行，在稳定性研究和上市后抽验中仍需对产品进行无菌检查。

 

1.4 其他国际组织实施参数放行概况

 

1999 年10 月6 日， 国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布了《Q6A ：质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和可接受标准：化学物质》（Q6A:Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances），在第2.6 节中表明经监管机构批准后，参数放行可替代常规的放行检验。对每个批次的放行取决于对特定参数的监测结果的满意度，如最终灭菌阶段的温度、压力和时间。这些参数通常可以被更精确地控制和测定，因此在判断无菌结果时，它们比终产品的无菌检查结果更为可靠。

 

2007 年9 月，PIC/S 发布了《参数放行指南》（Guidance On Parametric Release），重点在于培训GMP 审查员对涉及参数放行企业进行设施检查。该指南强调使用风险评估工具，如失效模式影响分析等方法来进行风险评估和控制。

 

2 国内实施参数放行试点进展情况

 

我国从2002 年开始进行参数放行的研究工作。经过充分调研和反复论证，2005 年3 月1日，原国家食品药品监督管理局发布了《关于开展药品参数放行试点工作的通知》[8]，批准无锡华瑞制药有限公司、广州百特医疗用品有限公司两家企业进行试点工作。批准的期限为2005 年3 月1 日至2007 年2 月28 日，批准试点参数放行的产品主要是采用最终湿热灭菌的大容量注射剂。2007 年7 月，原国家食品药品监督管理局根据原江苏省食品药品监督管理局和原广东省食品药品监督管理局关于两家企业参数放行工作总结，下发了《关于继续进行参数放行试点工作的通知》[9]，同意上述两家企业继续进行参数放行试点工作，时间从2007 年7 月1 日至2010 年6 月28 日。试点工作结束后，两家企业通过省级食品药品监督管理局将参数放行试点的总结报告上报原国家食品药品监督管理局。2012 年12 月11 日， 原国家食品药品监督管理局在《无锡华瑞制药有限公司、广州百特医疗用品有限公司参数放行有关问题的函》中，明确指出参数放行对加强生产过程控制、保证产品质量具有重要意义。此外，通用电气药业（上海）有限公司于2011年向美国FDA 申报了2 个品种的参数放行申请，并于2013 年3月通过FDA 的参数放行认证并批准实施参数放行，85% 的产品通过实施参数放行直接出口美国。3家企业实施参数放行以来，积累了丰富的试点数据和经验。

 

2.1 广州百特医疗用品有限公司参数放行试点总结

 

广州百特医疗用品有限公司试点产品包括腹膜透析液和生理氯化钠溶液。试点期间采用参数放行和无菌检验放行2种方法并行， 识别出来与无菌放行相关的关键参数：升温时间( 下限)， 灭菌柜腔体保温温度， 保温时间和孢子耐热性（DBio<DBi）。其中任何一项不符合规定或者无菌检验结果不合格， 产品均不得出厂。2010~2020 年， 产品无菌检验结果全部符合要求， 参数放行结果合格率为99.99%。

 

广州百特医疗用品有限公司试点参数放行，是通过参考国际标准和百特总部对于参数放行的相关要求，以及我国最新的法规要求，运用风险管理的工具完善了无菌保证体系，建立了参数放行规程和标准，同时对一些关键的设备设施进行了改造和升级，并改进和加强了生产和质量管理来实现的。GMP 作为药品生产质量管理的基本要求，企业可以在符合GMP 要求的基础上应用更先进的管理理念和技术获得更高保障药品的质量和安全。参数放行首先要执行GMP，现行GMP中已引入了质量源于设计、质量风险管理、设计空间等理念，使实施参数放行在管理和技术上有了基础。

 

2.2 华瑞制药有限公司参数放行试点总结

 

华瑞制药有限公司试点参数放行的品种有脂肪乳注射液、中/长链脂肪乳注射液、复方氨基酸注射液、多种微量元素注射液、脂溶性维生素注射液。

 

多年来的实践证明，华瑞制药有限公司的无菌保证系统是行之有效的。产品灭菌前的含菌量水平及其合格率、无菌检查的合格率和假阳性率是国际制药工业用以评价无菌保证系统运行水准的重要指标。同时，在无菌保证重要技术支持方面，如灭菌釜的验证、微生物菌种鉴别、生物指示剂制备、耐热菌D 值测定、环境监控标准和方法等，华瑞制药有限公司也达到先进水平。因此，企业能够控制取消无菌检查所导致的“风险”，并足够有效地确保上市的最终灭菌产品达到中国、欧洲以及美国药典所规定的无菌保证标准。

 

2.3 通用电气药业（上海）有限公司参数放行总结

 

通用电气药业（上海）有限公司虽然没有参加我国参数放行试点工作，但该公司2 个注射剂品种的参数放行在2013 年通过了FDA 的批准，相关产品开始出口美国市场。在申请FDA 参数放行之前，通用电气药业（上海）有限公司在收集国际上参数放行法规和实施指南后，依据相关法规和指南审查了当时的生产质量管理体系和日常管理，进行了详细地差距分析，并针对存在差距的项目开展整改措施。之后，在公司内部进行了近3 年的参数放行体系模拟运行。在模拟运行期间，公司的质量体系和生产过程完全按照参数放行的标准和要求进行管理，同时仍进行无菌检验作为产品放行指标。3 年的模拟运行加深了各职能部门对参数放行体系的理解，优化了各部门之间的参数放行工作协调，提升了各职能部门对于参数放行体系的实施管理能力。

 

2.4 四川科伦药业股份有限公司参数放行总结

 

四川科伦药业股份有限公司从2007 年开始组织学习cGMP，并学习和理解参数放行的概念。2008~2009 年，公司专门聘请了FDA 的检查专家和国内的GMP专家进行现场指导，组织系统地学习FDA 和国内的相关法规和技术指南。在对cGMP、参数放行等建立起一定的认知和理解的基础上，公司启动了微生物分析、鉴定、生物指示剂D 值测定等基础研究工作，为实施参数放行奠定基础。

 

2017 年，中国医药设备工程协会开展参数放行课题研究，四川科伦药业股份有限公司积极参与，进一步加深了对参数放行的理解。2018 年底，借助参与中国医药质量管理协会制定参数放行团体标准的契机，在公司内部正式启动了实施参数放行项目的工作。2019 年，首先在公司内进行参数放行试点遴选，成立项目组。2020 年，在完成各项改善课题的基础上，经对质量管理体系进行再次评估，在建立参数放行标准和审核体系的基础上在公司内部模拟运行参数放行。通过持续不断的体系完善和人才团队的培养，为未来在国内实施参数放行奠定基础。

 

从四川科伦药业股份有限公司的实践来看，在推广和实施参数放行的过程中，企业各部门明确生产经营的重点在于保证和提高产品质量， 这符合我国在“十四五”期间提出的“医药高质量发展”的要求。此外，当企业上下有了共同的目标，并且有高效的质量管理工具可以使用时，也会正向推动企业提升药品质量保证水平。

 

对于无菌产品而言，参数放行在国外属于默认选项（除非参数放行不可行）。目前来看，国内的跨国公司对于参数放行实施具备了相应的技术条件。在经过17年试点工作和相关企业对参数放行的积极尝试，国内更多的企业在“高质量发展”的指引下有意愿去积极尝试，这就使得我国开展参数放行工作具备了广泛的实施基础，从而能为患者提供更加安全、更高质量的产品。

 

3 我国实施参数放行的可行性评估

 

3.1 在执行法律法规方面的可行性

 

我国相关法律法规的修订，为实施参数放行提供了相应的法律法规环境。现行《药品管理法》[10]第四十七条在药品质量检验的基础上，增加了“药品生产企业应当建立药品出厂放行规程，明确出厂放行的标准、条件。符合标准、条件的，经质量受权人签字后方可放行”。《药品生产监督管理办法》除了无菌检验放行要求，也增加了“药品上市许可持有人应当建立药品上市放行规程”的要求。这表明我国在实施参数放行方面形成了各层级法律法规的系统规定。

 

《药品注册管理办法》[11] 要求“从事药物研制和药品注册活动，应当遵守有关法律、法规、规章、标准和规范；参照相关技术指导原则，采用其他评价方法和技术的，应当证明其科学性、适用性”。相对于传统的无菌检查方法和该方法的统计学局限性，参数放行这一新的替代放行系统，为我国药品监管科学化、现代化提供新工具和新标准，避免了传统方法的局限性，强调了过程控制。

 

在《药品上市后变更管理办法（试行）》[12] 中，鼓励药品上市许可持有人采用新生产技术、新方法、新装备、新科技成果，不断改进和优化生产工艺，持续提高药品质量，提升药品安全性、有效性和质量可控性。

 

2020 年1 月21 日，国家药品监督管理局发布《关于适用〈Q2（R1）：分析方法论证：正文和方法学〉等11 个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告》[13]，要求申请人在现行药学研究技术要求基础上， 尽早按照ICH 指导原则的要求开展研究；自公告发布之日起6 个月后开始的药学研究（以试验记录时间点为准），按照ICH 指导原则执行。ICH《Q6A ：质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和可接受标准：化学物质》指导原则包含在其中，该指导原则指出，如果在开发和验证阶段所积累的数据证明参数放行是可行的，可将参数放行应用于终端灭菌制剂( 见第2.6 节)。

 

另外，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心于2018年10 月8 日发布《无菌医疗器械灭菌工艺注册技术审查指导原则（征求意见稿）》，产品放行采用“参数放行或生物指示物无菌结果与参数结合方式放行，同时满足监管的要求”，支持无菌医疗器械的参数放行。

 

3.2 在推动监管科学方面的可行性

 

在国家战略方面，2021 年5月10 日国务院办公厅发布的《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》明确指出：“对标国际通行规则，深化审评审批制度改革，持续推进监管创新，加强监管队伍建设，按照高质量发展要求，加快建立健全科学、高效、权威的药品监管体系，坚决守住药品安全底线，进一步提升药品监管工作科学化、法治化、国际化、现代化水平，推动我国从制药大国向制药强国跨越，更好满足人民群众对药品安全的需求。”此外，对落实《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和2035 年远景目标纲要》中“完善内外贸一体化调控体系，促进内外贸法律法规、监管体制、经营资质、质量标准、检验检疫、认证认可等相衔接”具有现实意义。参数放行作为国际通用允许的无菌放行方式，可以推动和优化高质量药品在国内国际市场上的布局，助力我国从制药大国向制药强国转变。

 

在药品监管层面，国家药品监督管理局李利书记、焦红局长在《人民日报》刊文提出“强大的监管催生强大的产业。全面加强药品监管能力建设，就是要通过建设与现代医药发展趋势相适应的药品监管能力，支持在医药领域构建以国内大循环为主体、国内国际双循环相互促进的新发展格局，推动我国由制药大国向制药强国跨越”“继续实施国家药品标准提高行动计划，提升药品标准与国际标准的一致性程度。提升检验检测能力”。

 

国家药品监督管理局作为ICH 管理委员会成员目前正在转化实施ICH 相关药品研发（Q8）、质量风险管理（Q9）和药品质量体系（Q10）等指导原则，也在争取机会积极采用相关基于科学和风险的监管方法。参数放行在ICH Q6A 中有明确阐述，因此与ICH 接轨制定相关指导原则也有其必要性。在提升监管国际化水平上，强调“适应药品监管全球化需要，深入参与国际监管协调机制，积极参与国际规则制定”。在实施中国药品监管科学行动计划上，提出“紧跟世界药品监管科学前沿，加强监管政策研究，依托高等院校、科研机构等建立药品监管科学研究基地，加快推进监管新工具、新标准、新方法研究和应用。”参数放行相较于无菌检验更加科学和先进，且与国际标准对标，可以作为监管科学的新方法在条件成熟的企业加以推广实施。

 

在“制药大国”迈向“制药强国”的过程中，激发企业在质量管理方面提升自我创新能力非常重要。通过新标准的引领，使企业由监管部门“要我做”变为企业自觉“我要做”，这也是监管科学的重要创新方式之一。

 

3.3 在促进行业发展方面的可行性

 

首先，试点企业开展试点工作已有17 年。两家试点企业在我国获得实施参数放行的成功经验。实施参数放行的组织架构已在企业内部建立完成，并配备包括质量负责人、参数放行工作负责人和无菌保证关键技术专家（微生物工程师和无菌保证工程师）等关键技术人员。此外，当跨国药企在国内的分支工厂执行GMP达到一定水平时，为达到全球统一标准，采用参数放行规程可为全球患者提供标准一致的药品。

 

其次，国内相当数量企业已经与国际接轨，产品出口全球多个国家， 基础设施的建设和软件方面的配备已达到国际标准。2018 年12 月26 日， 参数放行专题会议在广州召开，占近70%我国产能的注射剂企业，包括科伦药业、双鹤药业、石家庄四药、上海长征富民、齐都药业、华仁药业、华瑞制药、通用电气药业、广州百特等与会企业及协会一致认为，在国内开展参数放行已具备相应的能力配备。中国医药质量管理协会发布实施的团体标准T/CAQP 3001—2020《湿热灭菌无菌产品参数放行要求》[14]，百特（中国）投资有限公司、费森尤斯卡比华瑞制药有限公司、通用电气药业（上海）有限公司和四川科伦药业股份有限公司作为起草单位，国内大容量注射剂企业包括石家庄四药、双鹤药业、齐都药业、辰欣药业、华北制药等参与了标准讨论。参与企业产品的产能和产量以市场容量计，达到一定比例，具备广泛性。这项团体标准是专业科学与规范实用有机结合，保证了其在行业内的普适性和可操作性。

 

最后，国家药品标准部门加快标准研究，强化对行业的引导。2021 年，国家药典委员会立项“湿热灭菌产品参数放行在药典中的收载研究”课题，对在《中国药典》收载参数放行指导原则进行系统化研究。专家们一致认为，指导原则应当被收载，作为非强制、推荐性技术要求，这符合我国现阶段企业生产水平的现状，仅为有意愿采用此种方法放行的企业提供方向。这是一种顺应未来趋势的积极探索，在推进产业发展的同时也可降低监管风险。

 

综上，无论从法律法规层面、监管科学层面，还是未来行业发展层面，目前我国已经基本具备实施参数放行的条件，参数放行的实施注定会助力我国由“制药大国”向“制药强国”和“质量强国”迈进。

 

4 对我国下一步监管工作的建议

 

参数放行是在符合GMP 要求的基础上，基于质量源于设计、质量风险管理和设计空间等先进理念，运用风险管理工具全面完善无菌保证体系、质量管理体系，建立参数放行规程和标准，升级改造关键设备设施，并改进、加强生产和质量管理来实现的。实施参数放行是科学监管和信息技术的深度融合，满足以上要求从而确保参数放行在管理和技术基础上可实施[15]。因此，建议尽快在国内稳步推进湿热灭菌无菌药品的参数放行，推进药品监管科学化、现代化、法制化和国际化，确保人民群众用药安全。

 

4.1 建立常规监管路径

 

从2005 年至今，制药企业参数放行试点已经17 年，随着试点企业参数放行数据的积累，验证能力和质量保证水平已经满足参数放行的实施条件。建议允许企业按照《药品上市后变更管理办法（ 试行）》的相关规定，通过上市后变更程序向国家药品监督管理局药品审评中心申请变更，对已经积累的参数放行数据充分性进行审批，适当简化变更审批程序，尽快批准变更。建议把前期两家试点企业作为国内首批开展参数放行的示范性企业。要求示范性企业建立参数放行的常规放行规程，加强最终湿热灭菌无菌产品的质量控制，提升药品质量。

 

4.2 建立配套技术指导原则

 

建议国家药品监督管理局药品审评中心组织专家制定和发布最终灭菌无菌药品参数放行的注册审查技术要求和申报资料要求；建议国家药品监督管理局食品药品审核查验中心制定关于参数放行的GMP 附录；建议国家药典委员会加快制定和颁布相关药典指导原则。同时，转化应用ICH Q6A， 研究PIC/S 参数放行检查指南等国际指南要求，使我国相关技术要求与国际进一步接轨。

 

4.3 开展系列宣贯和培训

 

国内企业正处于转型升级的关键时期，实施参数放行可以进一步推动企业充分研究和理解生产工艺的关键控制参数，加强验证，从而提高药品质量，增强企业的风险控制能力。建议国家药品监督管理局组织开展系列技术指导原则的宣贯和培训工作，将参数放行作为药品质量提升行动的重要抓手。

 

当生产企业决定采用参数放行时，要根据相关技术要求完成相关设备的改造、工艺的验证等。完成这些工作需要一定的技术支持，并经过一定时间的研究工作之后才能向监管部门提出申请。因此，相关的法规和技术的培训也显得尤为重要。面向国内最终灭菌无菌制剂生产企业开展国际指南和国内法规要求的培训工作，包括我国参数放行相关变更技术指导原则、GMP 检查指导原则、药典标准等，ICH、PIC/S 指南，美欧日等国家或地区指南和技术要求进行系统化培训，为企业未来进行相关变更和持续改进提供指导。

 

4.4 建立参数放行上市后变更的监管路径

 

最终灭菌无菌制剂实施参数放行并非一刀切的要求。药品能否实施参数放行与企业的质量管理体系和无菌保障体系是否健全、上市后参数放行数据的积累程度和验证能力有直接的关系。建议允许企业通过上市后变更途径申请参数放行，鼓励更多的最终灭菌无菌制剂企业实现产业升级转型，加快制药企业向现代化生产和智能制造迈进。

 

参数放行是国际公认的最终灭菌无菌制剂的先进放行方法，其最终目的是避免因最终无菌检查的局限性而放行了有非无菌风险的产品。通过严格的微生物控制和过程验证，识别影响产品无菌的关键工艺参数并将其控制在验证范围内，用生产过程的实时工艺参数检测实现过程控制，是比最终无菌检查更为严格的质量控制方法。推动我国实施参数放行是推优扶强、扶优打劣的有效手段，也是提高药品质量，健全药品供应保障体系，使医药经济在以国内大循环为主体、国际国内双循环相互促进的大变局下加快发展的重要举措。

 

引用本文

 

王飚，刘燕鲁，钟光德，杨悦，张伟.我国实施湿热灭菌药品参数放行可行性研究[J].中国食品药品监管.2022.09（224）：44-53.