透皮制剂具有诸多优于口服制剂和常规注射剂的优点，国内外已上市多种透皮制剂。本文简要概述了各类透皮制剂的作用机制、结构、处方组成、制备工艺。在此基础上分析了透皮制剂需要重点关注的质量评价要点，包括产品的透过性、释放度、黏附性、皮肤滞留量、含量等。提出透皮制剂产品开发过程中只有基于风险合理选用原料、辅料及溶剂，选择适宜的制备工艺，才能制备出符合质量要求的透皮制剂。

透皮制剂是将药物涂抹、喷洒或贴在患处后，药物透过皮肤后被吸收发挥作用的一种制剂形式。透皮制剂中的药物可在局部起作用或透过皮肤进入血液循环系统发挥全身治疗作用［1-2］。透皮贴剂具有许多优于常规注射剂和口服制剂的优点。例如，可避免药物与胃肠道不相容和首过代谢，减少消化系统和肝脏的负担;避免血药浓度的波动，保持有效的血浆浓度，尽量减少由于临时过量引起的不良反应;使用方便，可持续控制给药速度，特别适合婴儿、老人和服药困难的患者;出现不适，可立即切断给药途径，依从性好等［3-5］。然而，由于先天的皮肤屏障，其仍然不能充分发挥其潜力。透皮制剂的局限主要包括:药物起效慢，一般给药后几小时才能起效;可能会引起皮肤的刺激性和过敏反应;贴敷类制剂透气性差;从皮肤上剥离时出现疼痛感;软膏剂、乳膏剂等使用后带来黏腻感，且容易被衣物擦除等［6］。

经过40余年的发展，透皮制剂目前已成为第3代药物制剂的研究热点，其适应证主要针对镇痛及各种长期性、慢性疾病，包括心血管疾病、精神病、过敏性疾病以及长期性胃肠疾病等［1］。透皮制剂类型包括透皮贴剂、贴片、软膏、硬膏、巴布剂、涂剂、外用凝胶和喷雾成膜剂等。国内外已有多种透皮制剂的产品上市［7］。本文结合国内外透皮制剂的质量控制现状，对各类透皮制剂的质量控制要点进行评述，在此基础上探讨透皮制剂的可能开发策略，为透皮制剂的研发和监管提供参考。

一透皮制剂概述

1.1 作用机制

透皮制剂作用机制包括药物有效成分的释放、穿透皮肤或黏膜、吸收并产生相应作用3个过程［8］。药物有效成分的释放是指药物活性成分从制剂中得以释放并扩散到皮肤以及黏膜表面的过程。而穿透皮肤及黏膜指的是有效成分经表皮到达更深一层的真皮以及皮下组织后，对该部位着重起效的过程。吸收并产生相应作用则指的是有效药物成分到达皮肤内部之后，流经组织的血管或者淋巴管逐渐进入到机体进行体循环，并且作用于全身各个部位的过程。以上3个阶段构成了药物透皮吸收的全过程。

1.2 结构

透皮贴剂一般由背衬层、含有活性物质的支撑层、压敏胶和保护层等数层组成，可分为骨架型与储库型系统贴剂。骨架型贴剂由皮肤的通透性控制药物的释放，结构简单、成本低且易生产;储库型贴剂由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率，处方灵活性好但生产工艺较复杂［3］。

凝胶贴膏剂分为3层:

①背衬层，主要是膏体的载体。

②膏体层，是凝胶贴膏剂的主要组成部分，含水分子和药物的水溶性高分子骨架结构，在使用过程中可产生黏性并与皮肤紧密贴合。

③防粘层，主要是用来保护膏体层，以防粘纸、硬质纱布最为常见［9］。

喷雾成膜剂、成膜凝胶和传统涂膜剂可统称为成膜制剂，成膜制剂主要由成膜基质、药物以及易挥发、低毒性的溶剂组成。该类制剂通常以溶液的形式灌装在特定的压力给药容器中，使用时，均匀地喷洒在皮肤表面，待溶剂挥发后即形成均一膜状物［10］。

1.3 处方组成

常规透皮制剂处方通常由原料药、黏合剂、交联剂、保湿剂、增黏剂、赋形剂、促渗剂、表面活性剂、抑菌剂等组成。压敏胶(pressuresensitiveadhesive，PSA)即黏合剂，是透皮贴剂的关键辅料，无需借助其他手段即可实现粘贴，同时易剥离。用于透皮贴剂的压敏胶主要包括丙烯酸类压敏胶、聚异丁烯压敏胶、硅酮压敏胶及热熔胶等，通过对压敏胶的修饰或改性可改善其性能，扩展其适用范围［11］。凝胶贴膏是以水溶性高分子材料或亲水性物质为基质，再加入相应的药物成分制成的外用贴敷剂。凝胶贴膏的基质主要包括:黏着剂、保湿剂、填充剂、透皮吸收促进剂，此外还可根据需要加入表面活性剂、防腐剂、抗氧化剂等。成膜制剂的处方包括成膜材料、可挥发性溶剂、增塑剂、保湿剂、防腐剂等辅料。成膜材料是成膜制剂关键的部分，也是药物的载体，根据材料的来源可分为天然成膜材料和合成成膜材料，溶剂通常为易挥发溶剂。

1.4 制备工艺

贴剂制备工艺主要是将原料、防腐剂、交联剂等固体物料溶于适当溶剂，再与其他辅料，如压敏胶、保湿剂、促透剂等混合均匀，搅拌成流动性适宜的黏稠凝胶状，去除气泡，涂布于保护层，干燥后固化成型，然后铺盖背衬层，裁切、包装、密封保存［12］。凝胶贴膏剂的制备工艺由基质原料和药物的前处理、基质制备和制剂制备三部分组成。中药凝胶膏剂成型工艺主要包括基质成型工艺和制剂成型工艺，因此在制备过程中不仅要考虑基质原料各组分的加入顺序、添加方式、搅拌强度等，而且要考虑基质与药物的相容性、药物的性状及添加比例对成型工艺的影响［13］。成膜制剂的制备工艺简单，不需要背衬膜，对设备要求低。制备过程一般分为两部分，即成膜系统的形成以及药物的加入。使用的成膜材料多为药用高分子材料，需提前溶胀，再加入其他辅料和药物。药物应先溶解再加入，对于难溶性物质可分散在成膜体系中，加入表面活性剂等其他增溶剂，或制备成脂质体、包合物、纳米粒、固体分散体等。

二透皮制剂质量评价要点

为保证药品的安全、有效、质量稳定可控，必须为其制定严格的质量评价标准，用以控制不同批次产品的质量。透皮贴剂的质量评价要点通常包括外观、鉴别、释放度、有关物质、残留溶剂、含量均匀度、含量、黏附力、微生物限度等。

由于透皮给药途径的特殊性，透皮贴剂的质量控制考察项目与传统制剂相比存在一定的差异。除了常规的外观、有关物质、含量、微生物限度等，下文着重强调透皮制剂特有的或对透皮制剂安全性、有效性影响较大的质量属性，如黏附性、透过量、皮肤滞留量、释放度、成膜时间等质量评价要点［14］。

2.1 透过量

透皮制剂中的药物作为体外物质，需通过透皮吸收才能进入体内，即药物必须透过角质层，才有可能被吸收到达作用部位。然而，在所有皮肤层中，角质层屏障效应最强，其中的角质层细胞和细胞间脂质组成的砖墙结构，阻滞了药物的透皮吸收。所以使药物透过角质层是透皮给药系统开发过程中的最重要任务，透过量也是透皮制剂最关注的质量评价要点［15］。对于皮肤外用制剂，透皮吸收量过大容易引起全身不良反应，透过量过少会影响疗效。

通常使用体外透皮实验(invitropermeationtest，IVPT)来评价透皮制剂的透过量。IVPT类似于传统的药动学方法，能直观地评价药物的皮肤透过量，还能反映药物在皮肤中的分布［16］。IVPT的基本原理是采用离体皮肤(动物、人或人造皮肤)，结合特定的分析方法，动态测量给药一定时间内透过皮肤的药量和透过速率，考察药物的皮肤渗透行为。IVPT的常用方法包括立式Franz扩散池法、浸没池法和流通池法。其中，立式Franz扩散池法是目前的主流方法，应用该方法可得到药物的透皮速率-时间曲线。王颖等［17］采用Franz扩散池法，研究了高、中、低载药量川芎嗪涂膜剂中川芎嗪的透皮吸收速率，结果表明载药量在50～100mg·mL－1时，川芎嗪涂膜剂中川芎嗪的透皮吸收速率随载药量的增加而增大。

2.2 释放度

释放度是指制剂在规定条件下释放的速度及程度，其结果可以阐述制剂的释药机制，可作为药物释药模型选择、质量标准制定以及药物质量控制的重要依据，也是早期处方筛选以及质量控制的重要检测指标［18］。在给定的释放条件下，贴剂中主药的释放度与贴剂贴敷于皮肤后的释药特性不一定具有相关性，但贴剂体外释放度实验作为一种控制产品质量的重要手段，其反映的是药物从制剂中释放的速度和程度，并且是美国FDA所要求必须考察的一项指标。

透皮制剂的质量标准里大多采用桨碟法测定药物的释放度。释放介质的体积需要满足漏槽条件，即释放介质的体积要远大于形成药物饱和溶液的体积。我国的桨碟法中释放体积大多为900mL。常用的释放介质有生理盐水、等渗磷酸盐缓冲液。释药数据可用零级方程、一级方程、Higuchi方程进行拟合，并对可能的释放机制进行判断［19］。Liu等［20］对酮洛芬和特氟米特透皮贴剂的体外释放度进行研究，考察了2种药物结合并加入促渗剂氮酮或不加氮酮透皮贴剂的释放度。结果表明，加入氮酮的透皮贴剂释放度明显改善，5h可超过80%，累计释放度与时间之间符合零级动力学方程，说明药物以恒定的速率释放。

喷雾成膜制剂的释放度测定可参照贴剂的测定方法，包括浸没池法、流通池法及扩散池法等。浸没池法所使用的材料传热速度慢，平衡温度所花时间较长。流通池法可以很好地模拟人体体液循环，采用此法测定的数据可靠度更高，但目前国内应用较少，《中华人民共和国药典》2020年版第四部新增了流通池法的检测使用标准，但目前应用较少。

2.3 黏附性

透皮贴剂的黏合性能对于透皮给药治疗至关重要，贴剂在整个递送过程中必须与皮肤保持完全接触，以保证其在使用过程中不会发生迁移或脱落，从而有利于贴剂中的药物通过皮肤吸收进入体循环。若黏合能力过强，中止给药或给药结束需要剥离皮肤时，可能会引起皮肤残胶或皮肤损伤等不良反应，影响患者的顺应性。贴剂贴敷于皮肤后，与皮肤的黏附情况及剥离情况可通过测定初黏力、持黏力、剥离强度进行客观衡量［21］。

黏附力的测定还可以参考美国FDA发布的《ANDA:评价透皮和局部给药系统的黏附力》，其提供的附着力评分系统评分标准如下:0分:≥90%附着，即基本没有翘离皮肤;1分:≥75%至＜90%附着，即仅有一些边缘翘离皮肤;2分:≥50%至＜75%附着，即不多于一半翘离皮肤;3分:＜50%附着，但没有脱落，即多于一半翘离皮肤，但没有脱落;4分:贴片脱落，即贴片完全脱离皮肤［22］。

2.4 皮肤滞留量

与发挥全身作用的透皮制剂不同的是，治疗局部皮肤疾病的药物，其可以更多进入角质层，并储留于角质层中发挥抗真菌的作用，并且药物尽可能少的进入真皮，更少的进入全身血液循环，从而可以尽可能少的产生全身不良反应。因此对于在皮肤浅表层发挥作用的局部制剂，通过测定角质层或真皮层中的药物含量，即皮肤滞留量，用来研究药物在皮肤中的分布，或对其药效进行评价［16］。

对于发挥全身治疗作用的透皮制剂，测量其皮肤滞留量也极为重要。因为当治疗结束，将贴剂剥离皮肤后，仍会有部分药物已扩散至皮肤，但还未进入到血液循环系统中，此部分药物持续入血，有可能会对机体产生毒副作用。因此，无论是局部给药透皮制剂还是起全身治疗作用的透皮制剂，均需关注药物在皮肤中的滞留量。有研究表明，谷胱甘肽(GSH)为极性化合物，水溶性好而较难透过皮肤角质层。加入透明质酸(HA)后，由于HA与GSH强烈的相互作用，阻碍了其快速进入皮肤，但低相对分子质量的HA则相对于高相对分子质量的HA表现出更好的角质层和真皮层药物储留作用［23］。脂溶性更好的伐地那非易于透过角质层，但相对在真皮层滞留，导致整个皮肤的药物滞留量较盐酸伐地那非高。

2.5 含量

与口服固体制剂的规格即载药量不同，由于透皮贴剂中药物的含量通常高于使用过程中的递送剂量以达到临床有效给药率，且给药后贴剂中存在药物残留，因此，透皮贴剂的载药量(所含药物总量)需要合理表述。美国FDA对透皮贴剂的规格通常是用其表观释药速率表示，即递送量/释放时间(例如，mg·d－1，mg·h－1或mg·24h－1)表示。目前国内已上市透皮贴剂的规格或含量的表述方式包括载药量、载药量/贴剂面积、递送速率等多种表达方式。

对于透皮制剂，测定含量时常需要利用合适的溶剂对主药进行萃取，溶剂的选择、萃取时间及隔离层/背衬层的干扰均会影响含量测定的准确性。因此，透皮制剂对规格的描述及含量的准确测定均是重要质量关注点。

2.6 致敏性、刺激性

刺激性是指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应，且有可能在给药部位产生不可逆性的组织损伤。过敏性又称超敏反应，指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应，是异常或病理性免疫反应。建议透皮贴剂应考虑进行皮肤刺激性试验和过敏性试验。尤其对于喷雾成膜制剂，为在患处快速成膜，处方中常含有大量易挥发性溶剂，此类溶剂对皮肤有一定刺激性。从药品的安全性角度考虑，皮肤刺激性研究也是必须考察的内容。

对于透皮贴剂的皮肤刺激性和致敏性研究，《ANDA:评价透皮和局部给药系统的刺激性和致敏可能性(草案)》着重推荐了皮肤反应的2种评分系统:①根据皮肤外观的反应评分系统:未见刺激性为0分;可以观察到轻微红斑为1分;明显的红斑为2分;红斑和丘疹为3分;明显的水肿为4分;红斑、水肿和丘疹为5分;水泡为6分;强烈反应(蔓延到超出皮肤贴敷区域)为7分。②其他可观察到的反应评分系统:皮肤表面轻微发亮为A(0);皮肤表面明显发亮为B(1);皮肤表面发亮并伴有脱皮和皲裂为C(2);皮肤表面发亮并伴有明显裂缝为F(3);整个或部分贴敷部位被覆一层渗出物干膜为G(3);出现小斑点性糜烂和/或疮痂为H(3)［24］。Saudagar等［25］考察了盐酸特比萘芬涂膜剂在正常皮肤上的刺激性，将大鼠分为3组，分别涂抹甲醛水溶液、盐酸特比萘芬涂膜剂，另一组仅给予脱毛处理作为对照组，研究表明盐酸度洛西汀成膜凝胶对正常皮肤无刺激性。

2.7 吸潮抗变形性

吸潮抗变形性反映的是透皮制剂抵抗外界水或汗水的清洗能力。若贴剂吸水变形后，可能会影响贴剂与皮肤的贴合度，影响药物的透过;原料引水后可能会引发晶型改变，甚至影响稳定性。因此，需要对贴剂的吸潮抗变形性进行评估。将伐地那非贴剂裁剪成适宜大小的样品6片，贴于大鼠离体皮肤角质层上，以6mL的体积分数20%乙醇生理盐水溶液为接受液，于(32±0．5)℃、转速350r·min－1进行体外透皮实验，于24h后取下各贴剂样品，观察贴剂基质在吸收渗透过皮肤的水后外观状态变化，发现各贴剂样品均不同程度地出现少量透皮肤扩散反渗透入贴剂基质中的水，贴剂吸水后出现略微溶胀，未松散，仍保持原有的形状，呈较好机械强度的半固体状态，说明伐地那非贴剂吸潮抗变形性好［23］。

2.8 黏度

黏度对于软膏剂的处方设计、生产工艺以及质量控制具有极其重要的作用，而且会影响药品的有效性。因此，对于软膏剂等透皮制剂，需重点关注产品的黏度，以确保生产出质量合格，起效良好的产品。对6个生产企业的莫匹罗星软膏黏度进行测定并比较分析发现原研企业样品的黏度较好，分布在45～67Pa·s;其他仿制企业样品的黏度分布在10～30Pa·s。原研企业样品的黏度中位值约为55Pa·s，除另外一家企业的样品黏度约为30Pa·s外，其他企业均低于20Pa·s。原研企业产品的黏度远大于仿制企业产品的黏度，可能正是由于黏度上的差异，患者才会感受到仿制药疗效不如原研产品好［26］。

2.9 成膜时间

成膜时间反映的是成膜制剂喷洒到皮肤后膜剂成型的速度，若成膜时间过长，可能会引起药物溶液流淌，不仅会影响疗效，还会影响患者顺应性，若成膜时间过快，可能会造成膜分布不均匀，影响药物透过效果。因此成膜时间是成膜制剂的重要质量评价要点。王梦雨等［27］将复方双氯芬酸钠成膜凝胶均匀涂抹在皮肤上，成膜凝胶可以在60s内形成一层可揭的薄膜。成膜制剂的成膜时间在5min内，患者的依从性最好。王超君等［28］在研制创面用复方喷雾膜剂时，取适量喷膜剂于试管中，置于水浴锅中逐渐升高温度，待试管内容物倒置30s不流动时，该温度即为成膜温度，发现成膜温度随着泊洛沙姆407空白胶体溶液的浓度上升而下降［29］。此外，还可以通过显微镜对成膜结构进行观察，还可采用差示扫描量热法进一步观察药物在膜中的存在状态，为成膜材料的选择提供微观依据。

2.10 pH值

喷雾成膜制剂的pH值会影响药物在成膜体系中的解离水平以及膜体系的稳定性，可能会引起皮肤刺激性，影响伤口愈合。因此，对于喷雾成膜制剂，pH值的控制至关重要。在喷雾成膜制剂工艺开发过程中，可以基于制备过程药物在成膜体系中的解离程度及皮肤可接受的pH值(一般为4～9)来确定具体品种合适的pH值。李维超等［30］制备的抗菌药替硝唑成膜凝胶pH为5．5～6．5，处于弱酸性环境有利于皮肤屏障的恢复。樊荣丹等［31］制备了用于皮肤外伤抗感染和止痛的喷膜剂，pH为5．0～7．0，对皮肤外伤的疗效显著且无刺激性。

2.11 其他

Pavurala等［32］应用近红外高光谱成像技术监测透皮制剂生产过程中膜厚度的均匀性，这对控制透皮给药制剂的批间均一性及质量稳定性也极为重要。近年来，有研究者利用流变仪测定凝胶贴膏剂的表面张力、拉断强度和弹力等指标，用近红外化学成像技术评价凝胶贴膏均匀度，使贴膏剂的质量评价标准更科学［9］。

三透皮制剂开发策略

通过上述对透皮制剂质量要点的分析，现已明确透皮制剂的透过性、释放度、黏附性、皮肤滞留量、含量、成膜时间、pH值等是透皮制剂开发过程中重点关注的质量属性。通常情况下，透过量及释放度反映透皮制剂制造工艺的稳定性和均匀性，进而影响安全性和有效性;黏附力反映制剂与皮肤黏附的牢固程度，也会影响产品的安全性和有效性;透皮制剂的外观能够看出产品是否存在明显的质量缺陷，有关物质、残留溶剂和微生物限度影响产品的安全性;含量和含量均匀度影响产品的有效性和安全性;成膜时间及pH值不仅会影响成膜剂的有效性，还会影响患者的顺应性。因此，在透皮制剂开发过程中，需基于透皮制剂质量评价要点，合理评估原辅料、溶剂、制备工艺，乃至储存条件对这些关键质量属性的影响，正确规避风险，科学地进行产品开发，只有这样才能制备出安全、有效、质量可控的透皮制剂产品，才能更好地满足人民群众用药需求。

3.1 原料的选择

皮肤细胞膜属于类脂性物质，非极性相对较强，一般油溶性药物较水溶性药物更容易进入皮肤内部发挥作用，因为穿透皮肤的组织液为极性的物质，所以相对应的药物要具有适宜的油水分配系数。药物相对分子质量与透皮吸收速率呈现反比关系，因此相对分子质量越小，药理作用越强的药物更适合进行透皮吸收给药。通常情况下油/水分配系数大、脂溶性好的药物更容易在角质层被溶解，进而也更加容易透过皮肤表层及黏膜，但脂溶性过大的药物较难进入水性的活性表皮，大大限制了其透过速率。此外熔点低的药物有利于透过，与此同时要求药物在水和油中的溶解度最好在1mg·mL－1以上。

选用合适的原料才会保证制剂的合理透过性、释放度及皮肤滞留量。因此，对于透皮制剂，原料的可选择范围较小，一般要求药物的相对分子质量＜400、油水分配系数的对数值在1～4、熔点＜100℃为宜。其他类型的原料，很难制备成透皮制剂，这也是当前透皮产品较少的主要原因［33］。

3.2 辅料的选择

透皮制剂处方中一般包含10余种辅料，包括骨架材料、交联剂、填充剂、增塑剂、保湿剂、增黏剂、透皮促进剂、pH调节剂、抑菌剂等。辅料的种类及用量对于产品制备中的可涂布性(延展性)及制成终产品后的黏附力、透过性、释放度等特性影响较大，所以该剂型的辅料选择极为重要。

透皮促进剂可以削弱角质层的屏障特性，加强药物的渗透能力［34］。Song等［35］研究了透皮促进剂在药物释放中的作用，结果显示，化学促进剂可通过减少凝胶贴膏剂与药物的相互作用，促进药物的释放。增塑剂对透皮制剂质量也有较大影响，常用的增塑剂可分为有机酯类和醇类。有机酯类中主要有癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸三丁酯等。癸二酸二丁酯为增塑效率最高的增塑剂，常用于提高乙基纤维素和尤特奇的塑化作用。醇类包括丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等，丙三醇和丙二醇对水溶性制剂的增塑效果较好［36］。Frederiksen等［37］研究了加入或不加入增塑剂时药物在皮肤上的渗透能力，结果表明增塑剂的加入使药物的渗透能力显著性增加。保湿剂使皮肤水分维持在正常范围，利于透皮制剂发挥药效，常用的保湿剂有甘油、丙二醇等。樊荣丹等［31］制备的复方消伤痛喷膜剂中加入了甘油作为保湿剂。对于水溶性或低浓度有机溶剂成膜制剂中需加入适量的防腐剂，抑制微生物的生长，防止制剂腐败，延长保质期。成膜制剂中常用的防腐剂为尼泊金酯类，张丹霞等［38］在咪康唑莫米松成膜凝胶中加入了羟苯乙酯增强制剂的稳定性。综上，基于产品特点，通过处方筛选，选用合适的辅料才会保证透皮制剂的合理透过性、释放度、黏附性及患者的顺应性等。

3.3 溶剂的选择

溶剂是成膜剂中的重要组成部分，为了使成膜剂在患处快速成膜，一般使用毒性小、易挥发且对皮肤刺激性小的溶剂。成膜体系中溶剂的种类以及用量的不同对成膜时间和药物的透皮吸收有一定的影响［39］。研究表明当EudraditⓇＲL为成膜材料时，丙酮和异丙醇使用比例不同，成膜时间和透皮速率也不同，且药物的透皮吸收速率和溶剂的挥发速率成反比［40］。从挥发性溶剂系统中药物沉积的机制方向解释，溶剂在挥发前会使药物进入角质层上层，溶剂和皮肤的接触时间越长，向表皮的渗透越深，若蒸发速度过快，可能会限制药物的渗透。成膜制剂中首选的溶剂有乙醇、异丙醇、乙酸乙酯等，其中乙醇使用最广泛。乙醇可以溶解大部分的无机物和有机物，可以和大量有机溶剂互溶，挥发时间适中，毒性最低且具有良好的患者依从性［10］。因此，对于成膜制剂，溶剂的选择至关重要，这关系着制剂的透过性、成膜时间以及对人体的刺激性、致敏性等。

3.4 制备工艺

贴剂制备过程中药物和辅料的加入顺序、成膜材料的预处理方法也会影响到透皮制剂的成膜性［41］。杨春苗［42］进行了先载药和后载药2种不同制备方法的比较，结果表明先制备空白成膜凝胶再加药的后载药方法所制备的甲元卿成膜凝胶均匀性、涂展性更好。涂布速度、进液速度、涂布温度会影响到贴剂的均一性和完整性，如温度过低时，辅料难以搅拌均匀且可能会析出晶体，不宜涂布。在膏体制备过程中，制备工艺不同对制剂成型也有较大影响，主要在以下几个方面:①物料添加顺序。基质组成中所包含的辅料种类繁多，有天然的以及合成与半合成高分子材料，不同的添加顺序，会影响膏体的成型固化效果［43］。②物料混合搅拌时长与搅拌速度，会对制剂造成不同程度的影响，搅拌时间太短则无法把所加物料混合均匀，搅拌时间过长或是搅拌速度太快，会使膏体产生大量气泡。干燥温度高时膏体形变较快，易混合均匀，但缺点是膏体黏性下降，所以膏体的搅拌温度控制在50℃为宜［44］。③基质的种类和配比、基质与药物的比例以及各种原料的添加顺序也会影响透皮贴膏剂的质量。因此，合适的制备工艺可以确保透皮制剂外观的均一性、完整性，关系着产品的稳定性及患者使用过程顺应性。

四总结与展望

透皮制剂是有待全面开发的新制剂领域，其不仅可避免口服给药途径的胃肠道刺激和肝脏首过效应，也可维持恒定持久的有效血药浓度，且使用方便，这些优势使透皮给药技术已成为开发新产品的热门手段［45］，尤其在政策、技术及资本等多种因素的推动下，透皮给药应用领域逐步扩展，产品结构不断丰富，涌现出灭活流感疫苗微针贴片TIV-MNP2015［46］、胰岛素超声波带U-Strip药械结合等新产品和新技术。

但是透皮制剂仍然存在一些尚待解决的问题，如产品透过性差、有效性难以满足要求、用药部位存在皮肤刺激性及过敏反应等不良反应。因此，通过分析透皮制剂的质量评价要点，明确透皮产品的关键质量属性，为透皮制剂开发过程中原料、辅料、溶剂的选择及工艺的开发提供理论依据，才更有可能开发出黏附性适宜、释放性及透过性良好、安全无刺激性、质量可控的透皮制剂，才能更好地推动透皮制剂行业稳健发展。未来，各方将对透皮制剂产品的质量控制水平提出更高的要求，将新技术、新理念、新方法引入透皮制剂质量控制评价体系中，着力开展基础研究的工作，解决目前存在的诸多问题和挑战，建立透皮制剂质量评价技术的指导原则。