在药物开发过程中，药物活性成分的固态形式是重点研究的内容之一，使用正确的研究工具，技术人员可以筛选出哪种晶型是最适合进行药物开发及商业化。

药物多晶型现象在制药行业非常普遍，不同的晶型会影响药物理化性质和生物利用度。如他汀类药物基本上都是多晶型药物，虽然已有多种他汀类药物以热力学稳定晶型形式上市，但是他们的溶解度有限，绝对生物利用度大部分限制在20%以下。

提高难溶性药物生物利用度是制药人员的共同挑战，在本栏目中我们整理了药物晶型研究过程经常会遇到一些问题，进行解答：

能不能简述下药物的固态形式对药物开发有哪些方面的影响？

药物的不同的固态形式具有不同的物理化学性质的差异，比如药物的不同晶型具有不同的热力学稳定性，热力学稳定性越差的晶型，其溶解所需克服晶格能越低，其溶解速率越快，其表观溶解度的提高有利于提高难溶性药物的生物利用度。

但是，热力学稳定性也会影响药物的长期稳定性。药物固态形式筛选需要考虑物理化学的稳定性、溶解度、流动性、吸湿性等多个方面找到平衡点，筛选出最优固态形式。

制剂开发中通常有哪些固态形式？

最常见的是晶型形式，由化合物组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，形成具有周期性排列规律形式。此外还有API与不同类型的分子结合形成的共结晶，如溶剂合物（含水合物）、共晶，对于溶剂毒性较大的溶剂合物，较难用于产品开发，因此溶剂合物很少被选作药物固态形式进行开发，目前这种应用最多的是共晶，共晶作为药物固态形式上市在全球越来越普遍。

此外，还有盐型、无定型。对于可电离的分子，盐型可以改善化合物的理化性质，不仅可以提高生物利用度，还可以提高固态稳定性。同一个API可以有不同的盐型，如钠盐、钙盐、盐酸盐等等，同一种盐型还有不同的晶型。目前上市的药物中固态形式选择盐型也是非常普遍的。无定型可以保持高溶解速率，但是由于热力学状态不稳定，非常容易发生转晶，药物储存保质期非常短，为了解决这个问题，技术人员通常将其制备成固体分散体，新阳唯康有非常丰富的经验，目前多个相关专利已授权。

同一个API有这么多不同的固态形式，制剂开发中有什么注意点吗？

同一个药物可能只有一个稳定的晶型或有多个不同的晶型，当这些晶型相互之间非常容易转化或性质大不同时，在制剂开发中要非常谨慎的对他们进行研究，必要时进行杂质晶型定量或检出限研究，确保药物质量稳定。此外同一种晶型可能有不同的晶癖，如针状、片状、圆柱形等，不同的晶癖对制剂加工（如流动性、混合均一性、压片等）也会有影响。

这是同一活性成分不同的晶癖。

在药物研发中，进行晶型研究最好的阶段是什么时候？

在药物研发第一阶段晶型研究就可以开展了，甚至可能更早。在早期阶段了解药物固态形式，可以尽早判断化合物的固态形式是否复杂或者是否需要严格关注，以及后期是否需要思考提高溶解度的方法。有些新药开发初期，会对多种晶型稳定性进行详细研究，筛选所有可能适合的固态形式，并加以专利保护。

药物固态形式对药物生产有什么影响？

当你提交申报资料时，药监局希望看到的是你生产的药品性质足够稳定，批间质量完全一致。因此影响药品质量的因素都需要研究透彻。对于固态药物，通常需要通过PXRD或拉曼技术确定批间稳定性药品晶型一致性，没有发生转晶现象，同时保证粒度分布与参比批次相似，从而保证药物溶出曲线一致。

您前面提到晶型专利，晶型筛选在药物知识产权中如何发挥作用呢？

公司可以将同一个化合物相关的知识产权均申请专利保护，如化合物专利、制备工艺专利、晶型专利等。通常一个化合物有多种晶型的情况下，制药公司可以通过盐型筛选/晶型筛选将所有已发现的固态形式申请专利保护，从而形成强大的专利防护。通常药物上市后，由于化合物专利在研发初期就已申请，比药品上市时间要早很多年，此时化合物专利到期后，晶型专利还在有效期，晶型专利可以延长药品的专利保护期。对于制药企业而言，除了晶型，共晶专利也是非常有必要的。上市后，制药企业还可以通过扩大专利范围达到更好的保护。

为什么一个公司的药品会以不同的固态形式上市？比如共晶？

新药在上市之初是单个多晶型，上市后可能会作为共晶以新产品上市。药品上市后制药企业也会继续深入研究来提升药品质量，如果多晶型溶解性或生物利用度不高，或许还有其他技术可以提高药物生物利用度，比如改变晶型为共晶、固体分散体等等，这是一个非常有意义的研究。同时，新的固态形式专利可以延长药物专利保护期。

近20年药物晶型在药物开发中有什么变化吗？

非常大的改变，20年前如果候选化合物的溶解度太低，无法达到治疗效果，可能就会放弃或者搁置。现如今，候选化合物的溶解度太低，从固态技术方面可以有很多技术可以尝试提高其生物利用度，比如多晶型、盐型、共晶、固体分散体、共无定型等。科学家在固态技术的理解上更加成熟，也可以大大降低研发后期可能因为固态形式导致的意外情形。

参考文献：

[1] Ren Y, Shen J, Yu K, Phan CU, Chen G, Liu J, Hu X, Feng J. Impact of Crystal Habit on Solubility of Ticagrelor. Crystals. 2019; 9(11):556. https://doi.org/10.3390/cryst9110556.