导读

近日，美国斯坦福大学Noah Z. Burns 教授课题组报道了水相体系下光促非活化烯烃的[2+2]环加成反应，该反应作为Kochi−Salomon反应的拓展，可以完美兼容Lewis碱性胺和酰胺官能团。这一突破可以使作者用非常绿色及温和的条件合成一系列重要的含有环丁烷结构的药物分子骨架。相关成果在线发表于 Journal of the American Chemical Society (DOI: 10.1021/jacs.2c08778)。

正文

在药物化学领域，环丁烷是一种非常重要并广泛存在的分子骨架，因此在药物发现过程中，它们的合成变得越来越重要。而这其中，光促[2+2]环加成反应策略是制备环丁烷的最有效方法。尽管已有很多有效的[2+2]合成方法报道，比如非催化方法、光敏方法等，但绝大多数[2+2]光促环加成依赖于使用具有扩展 π 共轭体系的活化烯烃（图 1A）。目前Kochi-Salomon 反应是唯一已知的可以使用未活化烯烃进行光促 [2+2] 环加成的反应（图 1B）。但自从40多年前被发现以来，该反应基本上处于未开发状态，很多局限仍然需要克服，比如：使用的Cu(I) 催化剂对空气和对水分敏感，底物范围非常局限，位阻大的烯烃收率低等。近日，Yoon课题组报道了一个重要的突破：他们开发了一类高效的Cu(I) 催化剂（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 3989.）（图 1B），可以使用多取代的烯烃作为原料合成环丁烷骨架。然而这一方法在底物官能团耐受性方面存在很大的局限性，比如，该反应不能兼容路易斯碱性胺和酰胺。虽然他们可以通过预先在胺类底物上安装保护基（图 1B），但保护基的安装与脱除限制了反应的效率。考虑到路易斯碱性胺和酰胺这一类官能团在药物结构中的广泛存在（图 1C），作者认为非常有必要开发一种直接有效的合成方法来构建含胺环丁烷分子骨架。在本文中，作者开发了一种简单高效的反应策略来合成含胺环丁烷，重要的是，该条件下可使用未活化的烯烃作为原料（图 1D）。

图1：研究背景 (图片来源: J. Am. Chem. Soc.)

在本文中，作者首先使用N-甲基二烯丙基胺为模型底物，对反应条件进行了筛选，得到的最佳条件是：使用N-甲基二烯丙基胺为底物，水作为唯一溶剂，CuSO4作为催化剂，一当量硫酸作为添加物，在室温条件下高效合成环丁烷分子。反应条件虽然非常简单，但却很好的解决了路易斯碱性胺的兼容性问题和Cu(I) 催化剂的不稳定性问题。首先，硫酸与水的组合成功将不稳定的胺转变成更稳定的铵盐，同时解决了铵盐在有机溶剂中溶解性差的问题；其次，Cu(II) 催化剂的使用成功解决了Cu(I) 催化剂的不稳定性问题。这里作者仍然认为使用的Cu(II) 催化剂会在反应体系中原位生成有活性的Cu(I)催化剂。但目前尚不清楚，Cu(II) 催化剂是如何在反应体系中原位生成Cu(I)催化剂的。

图2：底物范围 (图片来源: J. Am. Chem. Soc.)

在得到最优反应条件后，作者进一步探索了该反应的底物适用性 （图2）。他们首先使用取代N,N-二烯丙基胺作为底物。甲基和一级, 二级和三级烷基取代的N,N-二烯丙基胺底物都可以高收率的生成环化产物（2a-2d），第三个烯丙基的存在不干扰该反应的正常进行（2e）。醚和醇类官能团也可以很好的兼容（2f-2g)。使用较温和的醋酸来替换硫酸，也可以使用对酸敏感的二甲基缩醛 (2h-2j)作为原料。该反应条件在酯的存在下也能很好地生成环丁烷（2k）。在之前报道的Cu(I) 催化的[2+2]环加成条件中，酰胺是不能兼容的官能团。但在本文条件下，作者发现酰胺取代的 N,N-二烯丙基胺作为底物可以高收率生成环化产物（2l）。作为N,N-二烯丙基胺的衍生物（2m），作者发现胺在其它位置仍然可以得到很高的产率和优异的非对映选择性。此外，未保护的二级和一级胺也可以很好的兼容（2n-2w）。作者发现有空间位阻的环丁烷也可以以良好的收率得到，包括含有邻位季碳 (2s) 的环丁烷， 衍生自环状烯烃（2t，2w）的稠环丁烷和外消旋芳樟胺（2u）的环化产物。

图3：合成应用 (图片来源: J. Am. Chem. Soc.)

最后，作者探究了含胺环丁烷的潜在应用价值（图3A）。官能团化的吡咯烷是许多药物中的重要组成部分。因此，科学家们通常将它们的双环类似物：具有吡咯烷稠合环丙烷或吡咯烷稠合环戊烷作为吡咯烷和哌啶的替代品。然而吡咯烷稠合环丁烷因为缺乏有效的合成途径，却很少被探索。在这篇报道中，作者能够克级规模的合成吡咯烷稠合环丁烷分子2n，并随后对2n实现了多种高效的衍生化改造。首先作者使用2n合成了α-芳基化产物3 （48%收率）；其次，由于众多药物含有tropane骨架，作者随后设计了5步合成路线，以2n为重要中间体，合成了新的环丁烷稠合tropane骨架类似物（化合物12，图3B），5步合成路线总收率25%，最后，作者又利用2n为亲核试剂，通过一步反应，以定量收率合成了新型的氟喹诺酮类抗生素类似物（化合物14）。为了进一步证明本文方法的应用价值，作者使用溶剂乙腈为起始原料，通过精心设计的6步合成路线，以36%的总收率迅速组装合成了双环gabapentin类似物 （化合物16）。

总结

斯坦福大学Noah Z. Burns 教授课题组报道了水相体系下光促非活化烯烃的[2+2]环加成反应，反应条件绿色高效，可以很好的兼容Lewis碱性胺和酰胺官能团。作者随后利用该方法合成了一系列重要的药物分子骨架。